心力衰竭患者心律失常的药物治疗

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一、心力衰竭（HF）时心律失常的发生率
    心力衰竭作为心血管病的终未表现，不但病死率高，而且心脏性猝死的发生率也很高，其中心律失常是重要原因之一。
   
心力衰竭时室性心律失常的发生率为3－20／1000人，其中≥60岁者为100／1000人。年发生率为1.4－5／1000人，50－59岁上升至3－8／1000人，80－89岁者中达到22－79／1000人。不同作者报告的发生率如下：
                    表1 心力衰竭患者室性心律失常的发生率
      报告者
      病例数发生率（%）
      成对和（或）多形性室早非持续性室速
      Huang等359360
      Wilson等777150
      Meinert等748749
      Maskin等359271
      Von Olshunsen等609580
      Holmes等318739
      Chakks等438851
      V-Heft等34631
   
在美国，充血性心力衰竭（CHF）的患者＞400万；且每年新增病例＞50万；HF患者每年医疗费＞8亿美元；HF年病死率12－15%，其中50%死于心律失常所致的猝死。已成为重要的公共医疗卫生问题。
    二、心力衰竭产生心律失常的原因和机制
     
（一）HF时心律失常的原因：其中医源性占50%，缺血性为21.8%。由于AMI患者生存率的改善，未来HF患者将不断增加，HF伴室性心律失常者将不断增多。
     
HF时室性心律失常的发生与调节机制异常、电解质紊乱、交感神经活性改变、衰竭心肌的慢性伸展等有关。HF心肌的电生理改变主要表现在：（1）动作电位时间缩短；（2）降低静止电位；（3）早期延迟后除极并达到触发活动。心室肌慢性伸展的结果是：（1）降低静止电位；（2）缩短动作电位时间；（3）早期延迟后除极并达到触发活动。而衰竭心肌具有发生延迟或早期后去极诱发触发活动和自律性增高的特点。衰竭心肌不伴心室肥厚时则静止电位和动作电位上升速率降低／减慢；动作电位时限缩短。事实上，多数作者发现肥厚心肌动作电位时限延长。提示伴或不伴心肌肥厚的衰竭心肌机械伸展可能成为折返环路和早期延迟后去极的起源而导致室性心律失常。基因突变：RyR2（cardiac
ryanodine receptor）等基因突变、基因多态性改变也是其中重要原因。
   （二）HF导致心律失常的机制：
     
l、血流动力学异常-机械-电反馈心室舒张期持续性扩张的结果是：产生早期后除极（EAD）；引起心室动作电位持续时间（APD）缩短；导致有效不应期（ERP）缩短。
    心室扩张引起的ERP缩短具有频率依赖性，长周期（500－1000
ms）时的ERP缩短率较小（≤5%），而短周期时的ERP缩短率较大（23%），对室性心动过速的维持具有重要作用。心室扩张引起的ERP缩短还存在区域不均一性，可显著增加室性心律失常的诱发率。
    短暂性室壁张力增高可以通过自动除极或触发活动诱发室性心律失常，持久性心室扩张可以通过ERP缩短和复极的不均一诱发折返性室性心律失常。
    2、细胞电生理异常——电重构
   
心房颤动（AF）或快速心房电**可导致心房肌动作电位时限（ADP）和有效不应期（ERP）缩短。HF时因心房扩大很容易发生AF，AF的发生和持续存在与心房的结构和功能关系密切。心房电重构与钙离子内流增加、细胞内钙超负荷有关，从而使ADP、ERP缩短。
   
在心室率增快的基础上，心室肌电生理特性改变、ERP延长、诱发VT或使原有VT持续；实验结果表明，短暂快速心室起搏则可使心室电生理重构（ERP延长及APD延长）、心电不稳定，甚至诱发尖端扭转性室性心动过速。持续1h的快速。动室起搏引起的APD和ERP延长可持续3
h（不受植物神经影响）。
    3、心肌间质纤维化——电负荷改变
     
电负荷改变是在HF的基础上，由于心肌缺血、激素水平改变、炎性反应的结果，最终使兴奋在心肌细胞间横向传导的电负荷增加，可引起"传导延缓"和"单向阻滞"，诱发折返性室性心律失常。
心肌细胞膜钾通道下调——心电不稳定主要的钾通道：Itol，瞬间外向钾电流通道，影响复极早期；Ikr，快速激活延迟整流钾电流通道，影响整个复极；Iks，缓慢激活延迟整流钾电流通道，影响复极中晚期；Iki，内向整流钾电流通道，影响复极晚期。
   
肥大心肌细胞钾通道：心衰时心室肌细胞有不同程度的代偿性肥大，肥大心肌细胞均有Itol密度下降，动作电位形态在早期发生偏差，并且间接引起动作电位时限（APD）延长。
    肥厚心肌延迟整流钾电流（Ik）通道在密度下降的同时往往伴有通道性质的改变，表现为通道激活缓慢，失活加速，直接引起APD延长。
    钾通道下调的致心律失常作用：Itol密度下降，ERP延长，APD延长，复极离散，易诱发折返性心律失常及猝死；可以通过EAD触发活动诱发室性心律失常。
    钾通道下调后，心力衰竭心室肌对促使心律失常发生的环境因素（短暂缺血、短暂神经激素变化、电解质紊乱）的敏感性也增加。
    衰竭与非衰竭心室心肌细胞动作电位和Itol电流密度变化的比较见图2：
    4、交感神经的激活
    HF时交感神经被过度激活，儿茶酚胺类物质分泌增加，触发活动形成，加之神经末梢结构和功能损害而致心电的不均一性增加，均可诱发心律失常。
    5、其它因素
抗心律失常药物的致心律失常作用；洋地黄中毒；电介质紊乱；酸碱失落等。

    三、心律失常导致和促发HF的机制
      心律失常的主要并发症是HF（52.4%）。图2
衰竭与非衰竭心室心肌细胞动作电位和Ito1电流密度变化的比较（A为衰竭（下）与非衰竭（上）犬的左心室肌，B为人心脏，上：非心衰、下：终末期心衰）（一）快速性心律失常通过下列机制导致HF：（1）缩短舒张期心室充盈时间；（2）增加心肌的工作负荷和心肌氧需要量和氧耗量，促进心肌缺血；（3）心律未能很好控制，导致心室扩张/心室功能减退（如心动过速性心肌病）。（二）缓慢性心律失常时，对器质性心脏病患者而言，心动过缓所致的每搏量增加是有限的，最终使心排出量减少。（三）异常的房室收缩时，主要的改变是：（1）心房收缩的丧失导致主动的心室充盈缺乏，引起心排出量降低和心房压增高，如心房颤动；（2）心脏房室活动分离，削弱舒张期心室充盈，特别是有心动过速时，如室性心动过速。

    四、CHF患者的死亡原因和方式主要表现为三个方面
   
（1）猝死，多数与室性心律失常有关，占50%以上；另一部分系在AMI的基础上发生心室破裂、急性肺栓塞……。（2）HF恶化而死亡；（3）进行性泵功能衰竭死亡。上述原因各占1／3左右。
    主要诊断技术
    （一）动态心电图（AECG）
     
用于确定心律失常的发作频度，发现和判断复杂性VPB及严重程度。HF发生猝死者，在出现致命性VF／Vf前，先有VPB逐渐增多，并呈现成对、多形性VPB／NSVT，最后为致命性SVT、VF／Vf。左室射血分数（LVEF）对于判断预后具有重要意义。Badgett等综合多项研究提示，LVEF≥60%为低危患者；
     
LVEF31%－－59%为中危患者；LVEF≤30%为高危患者。LVEF是对猝死***的预测指标，单独LVEF一项意义不大，LVEF与心肌梗死和非持续性室速并存则对猝死的预测价值更大。
   
电生理检查（EPS）广泛用于对院外心脏骤停生还者的评定和处理，70%－80%可诱发室性心律失常；LVEF＜50%的患者，其中40%可诱发持续性室速（SVT）；
    心衰患者用室性期前收缩（特别是l－2个）程序**可诱发VT者，日后发生持续性VT、VF可能性大，属高危；需要用过多或过强**诱发VT，可能为假阳性。
   
（二）心室晚电位（VLP）常用方法：信号平均心电图（SAECG）。确定心衰患者猝死的危险性有其独特的应用价值，最常用于心肌梗死后缺血患者。VLP阴性者伴发心律失常事件的危险率低，且预测的特异性好，VLP阳性者伴发心律失常事件的危险率高（表2）。
    （三）心律变异性（HRV）分析无创、定量评估交感神经与迷走神经张力及其平衡状况。HRV减低与室速和猝死的高危险性有关。

    五、心力衰竭患者心律失常的危险分层危险分层的取决因素
    心脏扩大程度、基础心血管疾病、心功能障碍程度（LVEF）、室性心律失常的类型与发生频度、心律失常引起血流动力学障碍的程度。
   
预测价值：LVEF、SAECG、HRV是心衰患者室性心律失常的相对***的预测指标；单项异常预测价值＜20%；2项异常预测价值35%-37%；3项异常预测价值＞58%。
表 2  Mancini等114例扩张型心肌病VLP与心律失常事件的关系
       VLP阴性（66）VLP阳性（20）束支阻滞（28）
      持续性室速0（0%）4（20%）4（14%）
      死亡2（3%）7（35%）0（0%）
      猝死0（0%）5（25%）0（0%）
      心力衰竭2（3%）2（10%）0（0%）
      心脏移植3（5%）1（5%）4（14%）
注：三组LVEF、血流动力学和运动试验氧耗峰值检测无显著差异

    六、HF患者伴心律失常的治疗
     
严重左心功能不良患者常伴有心血管系统和非心血管系统疾病，这些疾病的病程和治疗可能加重心衰的症状。对许多病人来说，恰当治疗这些伴随疾病可能改善症状和预后，这与治疗心衰本身同样重要。
     当合并心律失常时也是如此：
   
（一）治疗原则：无症状、非持续性房性、室性心动过速（NSAT、NSVT）、一般室上性心律失常者不需积极治疗；AF或其它室上性心律失常伴快速心室率、持续性室性心动过速（SVT）者需积极治疗。
    （二）根本措施：纠正HF、治疗原发病、祛除诱因、处理电解质紊乱。至今尚未能完全证实长期抗心律失常治疗能改善CHF患者的远期预后。
下图显示，心律失常患者合并HF，无论使用抗心律失常药物与否，其生存率均显著低于无心衰者。


     图3  有与无心衰患者抗心律失常药物治疗对心脏性死亡的影响

   
（三）抑制心律失常与治疗HF的矛盾：抗心律失常药物的负性肌力作用与心肌收缩力减退的矛盾；抗心律失常药物的致心律失常作用。所以，估计与认识心律失常本身的危害是很重要的，需要分析心律失常是否是致死原因、疾病严重程度的表现？
    （四）抗心律失常治疗
    1、抗心律失常药物选择
    I类抗心律失常药物：循证医学的事实证明，此类药物增加HF患者猝死危险；II
类药物：使总死亡、心脏性猝死减少，但与心律失常的抑制有关抑或无关尚难以肯定；III类药物：使心律失常死亡减少，总死亡率减少或无变化，优点：致心律失常作用和负性肌力作用最小，能够安全地用于心功能不全的患者；IV类药物：因有明显的负性肌力作用，仅限于治疗个别类型VT。
    2、HF合并室上性心律失常的治疗
   
心衰病人出现室上性心律失常可使其病程更复杂化，其原因可能由于心肌疾病累及心房或由于右室或左室容量超负荷过度而使心房扩张所致，最常见的房性心律失常是心房颤动，慢性心衰病人10－30%有房颤，因此运动耐量降低、长期预后较差。
   
室上性快速心律失常可以通过三种机制产生不良影响：心房颤动／扑动时，心房内血液淤积、血栓形成容易产生肺栓塞和体循环栓塞；心室充盈时缺乏心房收缩排血可以减少心室排血量；心室率过快可以减弱心脏收缩（通过加重力量-频率关系的异常）和心脏舒张（通过缩短心室充盈时间）。在大多数心肌缺血或非缺血性扩张性心肌病病人中，心室率过快比失去心房支持作用更重要，因为恢复窦性心律并不获得预期的临床益处。快速室上性心律失常可以引起心肌病（即使在没有收缩异常的病人）或加重其它疾病所致的心肌病。因此，控制心室率及预防血栓事件的发生是治疗心衰伴室上性心律失常病人的基本治疗。
   
（1）转复并维持为窦性心律：心衰伴有房颤是否需要转复并维持窦性心律？尽管房颤增加栓塞事件的危险，恢复窦性心律是否有益尚不清楚，而该种治疗是困难的并有一定风险。大多数电转复为窦性心律的病人在短时间内又恢复秋房颤，除非采用I类或III类抗心律失常药物维持治疗。然而，心衰病人对于I类药物的疗效反应不佳，而更易出现心脏抑制和促心律失常作用，增加死亡的危险。III类抗心律失常药物（如索它洛尔、多菲利德和胺碘酮）可以维持部分病人的窦性心律，但是这些药物治疗容易产生器官毒性作用（胺碘酮）、促心律失常（多菲利德）和增加死亡（索它洛尔）。长期使用抗心律失常药物（除胺碘酮）可以使心衰伴有房颤病人的预后恶化。
    恢复窦律的治疗仅用于反复或持续房性心律失常伴有严重症状，并与心房收缩功能丧失直接有关的病人。
   
具备复律适应症且症状明显、对HF造成明显影响者，则尽可能转复并维持为窦性心律，从而减轻或消除症状、纠正血动力学异常、预防血栓栓塞并发症、避兔心房电重构。新近发生的心房颤动／扑动转复为窦性心律的成功率较高，慢性者则权蘅利弊采用复律或维持心室率的治疗措施。转复并维持为窦性心律的方法包括电复律和药物疗法。
   
（2）控制心室率：是HF合并房性心律失常时的首先治疗措施，且目标较容易达到，由此显著减轻或消除HF及心律失常的症状，又无转复并维持为窦性心律时某些药物和措施的致心律失常作用及因此导致的严重室性心律失常。
   
控制心室率的措施：药物：无前向传导的房室旁道者，用减慢房室传导、延长A－V传导不应期的药物，如洋地黄类、β受体阻滞剂、钙拮抗剂，但须注意和警惕相应的负性传导、负特性肌力等副作用。
   
降低心衰伴有房颤病人心室率最常用的药物是***，但是洋地黄主要降低休息时的房室传导阻滞，而对运动时心律影响较小。因此，洋地黄不能阻止心衰病人过度运动所致的心动过速。Β-受体阻滞剂对运动心律的控制优于洋地黄，而且对心衰病程有良好作用。尽管维拉帕米和地尔硫卓也可抑制运动时心室率，但也可抑制心肌功能并有加重心衰的危险，因此应当避免使用。如果心衰伴有房颤，使用β-受体阻滞剂无效或有禁忌症，可以使用胺碘酮代替。
    无论何种治疗（药物或非药物），休息时心室率应当控制在80－90次/分以下，中度运动时控制在110－130 次/分以下。
   
（3）预防血栓栓塞并发症：房颤病人在控制心室率的同时应当使用华法令进行抗血栓治疗，是重要的措施和任务。主要药物：抗血小板药如阿司匹林、氯吡格雷；抗凝药如华法林等。后者须在严密的出凝血指标监测下使用。
    （4）非药物疗法：心房多部位起搏或特殊方式的心房起搏；射频消融；外科手

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