房颤新型靶向性治疗的本质与进展

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房颤新型靶向性治疗的本质与进展
北京世纪坛医院 作者：杨水祥　 2010-1-4  
关键词：杨水祥 心房颤动，离子通道，抗心律失常

编者按：房颤仍是目前临床上最常见的心律失常。针对异常离子流的新型靶向性治疗，为房颤患者提供了更加安全有效的治疗方法。本文旨在通过对房颤异常离子通道的理解，综述新型靶向性抗心律失常药物的作用机制和研究进展，如新药苯并呋喃（benzofuran）衍生物决奈达隆（dronedarone）、心房选择性化合物如vernakalant、多通道阻断剂如tedisamil和缝隙连接修饰剂如rotigaptide等。

房颤中离子通道的作用
    离子通道是横跨心肌细胞膜脂质双层的大分子蛋白质通道，离子通过这些渠道运动产生的电流构成心房和心室动作电位6-8。当Na +和Ca2 +离子进入细胞时发生去极化，使之负电性减弱，当K+移动到细胞外和Cl-进入细胞时发生复极化，从而恢复了静息电位水平。
已经证实心肌细胞上存在许多离子通道，如某一离子的特定通道，和一种以上离子的共用通道。其大部分是电压门控性离子通道，即它们通过构象变化回应膜电位变化7。电压门控离子通道有3个功能状态：（1）开放期，离子沿电化学浓度梯度扩散；（2）失活期，对**无反应；（3）关闭期，通道容易被激活6。
    房颤反复发作导致心房有效不应期（ERP）进行性缩短, 有效不应期的频率适应不良和传导速度减慢4.13，主要是通过L -型钙通道失活（短效）和减少L -型钙通道表达（长效）而减少L型钙内流(ICa,L)实现的，从而缩短动作电位平台期，缩短动作电位时限和有效不应期。
    房颤时L型钙通道的变化可能是代偿性。内向Ca2+电流增加，可触发快速心房电活动。钙通道失活对防止Ca2+超载，减慢心房传导速度，减低波长有意义。但也可能与快速下调的钠内向电流（INa）调控有关4。另有报道，房颤的电变化还包括减少外向钾电流（瞬时外向[Ito]，持续外向[IKsus]和超速激活延迟整流[IKur]），增加内向整流电流，减少依赖ATP的钾电流(IKATP)，增加/减少乙酰胆碱（ACh）激活钾电流 (IKACh)。15，18，19这些变化有可能改变静息膜电位和动作电位复极，有助于抵消心房ERP的缩短。缝隙连接（连接蛋白）的变化可能通过干扰细胞间的耦合进一步引起和/或维持折返，导致不连续和/或减慢细胞传导20，21。这些心房传导中可观察的变化或“电重构”在房颤开始后不久出现（一般在24小时内），通常在恢复窦性心律后一周内似乎可以逆转14，22。电重构代表房颤中发生的3种主要重塑类型之一， 电、结构、收缩性3种重塑可能会影响传导和导致心房颤动从阵发性到永久性进展。持续性房颤最终导致结构重塑14，它在几周或几个月不知不觉地发生，并可能是不可逆转的。在动物模型中，心房结构重构的特点是细胞体积增大，肌溶解（中央肌节损失）和核周糖原积累，与细胞间质的变化相一致14。在人类中，也观察到退行性变化23。接受二尖瓣手术的房颤病人，发现周围肺静脉组织纤维化，这可能与异位冲动的形成有关。结构的变化可能是胶原蛋白和基质金属蛋白酶表达的变化所致25，可能与心房牵张、心房收缩障碍及心室充盈不良引发的儿茶酚胺和血管紧张素Ⅱ浓度增高有关1,14,26,27。结构变化可能导致心房不应期和传导改变14，18。心房收缩性重塑可能与收缩性Ca2+释放（随着ICa,L的下调而减少）和肌溶解有关14，16。心房收缩障碍会引发血栓形成和心房扩张，也可能与多子波共存有关。不像电重塑那样快速可逆，心房收缩性重塑可能需要几天到几个月才能恢复，这取决于房颤持续的时间14。

抗心律失常药物的离子通道机制
    对致残相关的持续性或复发性房颤患者，建议进行转律和维持窦性心律的抗心律失常治疗 1（ III类）。在伴有心血管疾病特别是高血压、冠状动脉疾病、心力衰竭的房颤患者，转复和维持窦性心律常常需要安全性考虑。为此，心内科医生很多时候喜欢采用电复律转复房颤或房扑（AFL）。但防止复发的药物治疗才是基础。

传统的药物治疗
    I类抗心律失常药：通过阻滞钠通道，降低动作电位去极化上升最大速率（Vmax）和心肌细胞之间的传导速度28。对Na+通道的阻滞程度依赖于心律（率依赖）、膜电位（电压依赖）和药物的特点。Ia类代表药物（奎尼丁，普鲁卡因和丙吡胺）在心律快时具有最显著的作用 ，Ib类药物作用于复极和心律很快时28，Ic类药物（如普罗帕酮或氟卡尼）心律正常时作用不明显，但随着心律和去极化的增加而增强。I类药物的依赖率与离子通道激活相关的通道结合位点的变化有关（使用依赖）31。Ia和Ic类药物也增加兴奋阈值，降低自律性，延长传导时间，并通过阻断一个或多个K+电流延长复极28。
    近年来，在心律失常治疗中I(a,b,c)类药物的作用已经有了显著变化。1b类的成员（利多卡因，美西律，妥卡尼和苯妥英）正在被更新一代药物或其他化合物替代。Ic类药物普罗帕酮和氟卡尼在临床中能安全有效的控制心脏结构正常患者的心房颤动，然而来自心律失常抑制试验（Cardiac Arrhythmia Suppression Trial）的数据显示，缺血性心脏病患者使用该类药物可能有害，可能增加死亡率32。结构性心脏病患者使用I类抗心律失常药物有相当大的致心律失常的风险28。相对于普罗帕酮或氟卡尼，如奎尼丁、普鲁卡因和丙吡胺等药物，均可以延长QT间期，往往与尖端扭转型室心动过速的发生有关33。因此，有关这些药物的数据表明，应该放弃在临床实践中使用它们控制心律失常了。在美国和许多国家，事实上很少使用奎尼丁控制心房颤动，可是最近的心房颤动复律后的预防试验表明，奎尼丁/维拉帕米联合治疗可能有益于心脏复律后维持窦性心律34。1年后，房颤的复发率奎尼丁加维拉帕米组与索他洛尔组相当，并且低于安慰剂组，分别65%，67%和83%。虽然治疗同样有效，但尖端扭转室速在索他洛尔治疗中发生率为2.3%，而在奎尼丁加维拉帕米组和安慰剂中则没有。只有这个单一研究评估奎尼丁和维拉帕米的联合了，因为疗效和安全性良好的新胺碘酮族（决奈达隆，口服）和心房选择性化合物（vernakalant，静注）在不久的将来将推向临床，未来进一步用试验来评估这一组合是不太可能了。

II类抗心律失常药物：β-受体阻断剂的作用，与减轻或逆转β-肾上腺素对心肌细胞**的各种因素（主要作用于窦房结合房室结[AVN]），包括β-激动剂增强ICa（对L型Ca2+通道的激活）和影响起搏电流(If)相关的电生理及致心律失常作用。β-阻断剂对动作电位与心脏复极的影响是可变的，他们的作用常常与降低自律性、减慢房室传导和延长QT间期相关，后者通常被临床忽略。一些β-阻滞剂的影响扩展到心房细胞，因此，有些药物可以促进房颤患者维持正常的窦性心律。通过抗衡心脏手术增加交感神经张力的相关影响，β-阻断剂可减少冠状动脉旁路移植术后发生房颤的风险35。

III类抗心律失常药：主要是通过阻滞K+电流，延长动作电位时程和不应期36，增加快速延迟整流（IKr)而降低心律（反向率依赖）。因此，在心动过缓时明显延长动作电位时限和QT间期，增加了尖端扭转性室速的风险。选择性IKr电流阻断剂这种效果最显著（例如多非利特：口服多非利特尖端扭转室速风险为0.75%-0.8%，静脉使用13.3%）37。特异性较低的K通道阻断剂（即那些显著缓慢延迟整流[IKr]的拮抗剂）反向率依赖较低，但抗心律失常作用较弱36。临床上III类抗心律失常药用于伴有潜在结构性心脏病的复杂性心律失常患者38。胺碘酮，多非利特，伊布利特和索他洛尔通常归为III类抗心律失常药。
胺碘酮，一种碘化呋喃，具有全部4类抗心律失常药物联合作用的特点36。胺碘酮的疗效已为多种试验和荟萃分析所证实38-42。使用胺碘酮进行房颤成功复律，取决于包括剂量，给药途径，病人和房颤的特点等各种因素36，38。长期使用胺碘酮因其器官毒性的倾向而受限，如肺纤维化，甲状腺功能异常，神经系统的影响，皮肤毒性，和/或眼睛的问题42。胺碘酮可引起传导障碍，但致心律失常的整体风险较低41。由于胺碘酮复杂的毒副作用，在长期治疗中通常作为二线维持窦性心律药物1。
伊布利特，是一种短效III类抗心律失常药，可用于终止房颤（转复率由60%至80%不等）43。 它对转复新近发生的房颤特别有效。然而，可能因其导致尖端扭转室速（高达8.3%）受到限制36 。
索他洛尔（dl – sotalol），是具有III类抗心律失常作用和引起明显心动过缓的非选择性β阻滞剂，虽然有效降低房颤复发41, 但会导致显著和可预见的心电图QT间期延长，引起较低的尖端扭转性心动过速的发生（口服达2%）37。

IV类抗心律失常药物：钙通道阻滞剂，主要通过作用于慢Ca通道减慢心律和房室传导44。这些作用依赖于IV类药物的抗肾上腺素作用程度。维拉帕米和地尔硫卓都有直接抗心律失常作用，及冠心病患者的抗缺血性作用。在房颤治疗中，这些药物主要通过阻滞房室结传导而控制心室率。此外，对房室结的作用在转复阵发性室上性心动过速是有效的，因为房室结是房室折返环路的最薄弱的环节。这些药物有缩短心室和浦肯野纤维动作电位平台期，消除早期后除极，及可能阻止药物诱导尖端扭转室速的作用。
根据目前的指南，对转复房颤有效的抗心律失常药包括胺碘酮，多非利特，氟卡尼，伊布利特，普罗帕酮和奎尼丁1。然而，奎尼丁的争议在于可引起腹泻和尖端扭转型室速，罕见死亡报道，它是最初的抗心律失常药物，已大部分为较新的药物所取代。然而，最近的数据表明，联合使用奎尼丁和维拉帕米不仅有效地维持窦性心律，而且很安全。现在常用于维持窦性心律的口服药物包括胺碘酮、索他洛尔、多非利特、氟卡尼和普罗帕酮，在临床实践中，通常针对具体病人选择药物，特别是患者伴随的心脏疾病和治疗情况。

试验中的抗心律失常药物
    近年来，抗心律失常药物开发已遵循按类别划分的原则，第一个是胺碘酮，随着胺碘酮分子的改性，目的在排除较大的副作用，而保留抗心律失常作用。其次是心房选择性化合物的研究，希望避免出现更广泛的离子通道阻滞的致心律失常作用，再就是缝隙修饰剂，反映了对细胞耦合的重要性的认识。下面我们分别予以综述。
胺碘酮族     
至少有3个胺碘酮族药物正在研发和试验：决奈达隆(Sanofi-Aventis, Bridgewater, New Jersey, USA)，SSR149744C(Sanofi-Aventis, Bridgewater, New Jersey, USA)和ATI - 2042 (Aryx Therapeutics, Fremont, California, USA)。其中，决奈达隆已研发至最高级阶段。这种非碘化呋喃衍生物阻滞钾，钠，钙等多种离子通道45。它通过延长心房动作电位时限和不应期来治疗房颤/ 房扑。尽管有反向证据表明有使用依赖情况（结合在休息状态的通道），决奈达隆对相关电生理参数影响甚至在快心律时也是有效的37，这可能与它的多通道作用相关，特别是IKr和 IKs双重阻滞作用。除了决奈达隆在其母体化合物上展现了多种抗心律失常特性外45，73，它半衰期较短(27-31小时）,口服后吸收好（70%-100%），绝对生物利用率为15%，并且在组织中蓄积较少。决奈达隆主要由CYP3A4高度代谢，透过胆汁代谢由粪便排出。最近来自包括决奈达隆控制房颤心室率的有效性和安全性试验(DAFNE)74，欧洲/美国-澳大利亚-非洲决奈达隆维持房颤患者窦性心律的实验 (EURIDIS/ADONIS)75和决奈达隆控制房颤心室率的有效性和安全性试验 (ERATO)76的临床试验数据证实，相对于安慰剂，决奈达隆400毫克，每日2次，能有效预防房颤/房扑复发或延长复发时间，并且耐受性良好，没有严重的副作用。至此，问题已经上升到决奈达隆和胺碘酮对房颤治疗效果的对比，一个决奈达隆与胺碘酮维持房颤患者窦性心律的安全性与有效性对比试验（DIONYSOS）近期已经完成。因为在早些时候评价中重度充血性心力衰竭患者决奈达隆抗心律失常减少死亡率试验中，与决奈达隆相关的较高死亡率导致了该试验提前终止（据推测，在心功能衰竭IV期的患者中造成这种不利的结果，可能与中止或未应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂治疗相关），EURIDIS 和 ADONIS试验排除了伴有进展性心力衰竭的房颤患者45。然而，近期一项在NYHA心功能分级I至III级的心力衰竭房颤/房扑患者中使用决奈达隆400毫克2/日来预防心血管病住院率或全因死亡率的安慰剂对照、双盲、平行大规模人群试验评估中，证实决奈达隆是安全的77。 在4628例有其他死亡危险因素的房颤病人中评估决奈达隆的应用。病人被随机分为两组：决奈达隆组（400 mg，每日2次n = 2301）和安慰剂组（n = 2327）。2组基线特征近似，平均年龄为71.6岁，近半数为女性(46.9%)，大约1/5的患者心功能NYHA 分级II或III级，平均随访21+/-5个月，2301例接受决奈达隆治疗的患者中696例(30.2%)过早停药，2327例接受安慰剂治疗的患者中716例(30.8%)过早停药，初期效果（第一次因心血管事件住院或死亡）决奈达隆治疗组734例(31.9%)出现初期结果，安慰剂组为917例(39.4%)，决奈达隆的风险比为0.76[95%可信区间（CI）0.69~0.84，P<0.001]。 决奈达隆治疗组116例(5.0%)发生死亡，安慰剂组为139例 (6.0%) (危害比：0.84; 95% CI, 0.66-1.08; P=0.18)。决奈达隆治疗组63 例(2.7%)发生心血管源性死亡，安慰剂组为90例 (3.9%)(危害比：0.71; 95% CI, 0.51-0.98; P=0.03) ，决奈达隆治疗组675例(29.3%)因心血管事件住院，安慰剂组859例(36.9%)(危害比0.74 ;95%CI,0.67 - 0.82;P=0001)。 相对于安慰剂，决奈达隆没有导致更多的甲状腺和肺相关不良事件，而且提高心房颤动患者总体生存率。 其他胺碘酮族的临床试验正在进行中，SSR149744C (Sanofi-Aventis, Bridgewater, New Jersey, USA)是一种去碘的胺碘酮族，它的电生理学特性类似于决奈达隆78,在第二阶段的研究相对于安慰剂展示了更大的抑制房颤作用(3个月复发率, 67.1%vs 52.1% ;P =0 .055)79。ATI-2042 (Aryx Therapeutics, Fremont, California, USA)是一种保留碘化的胺碘酮族，它正在进行二期临床试验80。

心房选择性化合物
     对于构成房颤基础的离子流异常，以及药物可以作用于与心律失常相关的离子通道的不断深入理解，已经导致不断研究鉴定针对特定离子通道的抗心律失常化合物。其中有许多是心房选择性的，主要影响人体的心房组织而不是心室组织的电流。这种做法理论上的好处是：避免改变心室复极，以免触发心室或临床上严重的心律失常。这些药物靶向目标是hKv1.5通道，相对于心室，这种通道更大程度上表达在人类心房组织，是构成IKur的基础。相信包括AVE0118 (Sanofi-Aventis, Frankfurt,Germany)、AVE1231(Sanofi-Aventis, Frankfurt, Germany)、S9947、S20951和diphenylphosphine oxide-1 (DPO-1)在内的其它药物的作用，至少部分阻滞IKur46，51。
已经在动物模型中证实了这些心房选择性IKur阻滞剂的电生理作用。在苯**麻醉的猪中，AVE0118、S9947和S20951延长心房的ERP（更多的是在左心房）和减少左心房易损性（分别为-100%，-100%和-82%）46，观测到对心房ERP的影响是***的，对心室复极（QT间期）没有影响。在心房肌小梁的等距收缩中，AVE0118增加心房收缩，这可能是通过Na++/Ca2+转换模式增加Ca2+内流致使动作电位构成变化的结果47。在孤立Langendorf -灌注的兔子心，AVE0118浓度依赖性增加心房ERP，降低了房颤的易发性，并恢复了窦性心律48。在山羊，AVE0118增加心房收缩和延长心房动作电位时程和不应性，而不影响心室复极（QT间期）49。AVE0118在慢性完全性房室传导阻滞的狗模型中，缺乏致尖端扭转室速的特性50，然而在这个模型中，它没有能防止药物性尖端扭转心动过速的发生。AVE1231 延长麻醉状态下的猪和清醒山羊的心房不应期，没有观察到对心室复极的影响51。这些影响呈剂量依赖性。在**钠麻醉的狗，DPO – 1显著的增加心房选择性和ERP，并且终止了持续性房扑，而不影响心室复极（QT间期）52。AZD7009 (AstraZeneca, Wilmington, Delaware, USA)是另一种心房选择性化合物，它的离子通道阻滞活动的净效应是延长不应期，此作用在心房效果显著而在心室作用轻微.54,55,81,82。在孤立的Langendorf-灌注的兔子心，AZD7009增加心房EPR，减少心房的易感性，恢复窦性心律呈浓度依赖性48。AZD7009终止无菌心包炎狗的房颤和房扑，并预防复发82。在持续性房颤患者转复为窦性心律时，AZD7009的转复率呈现剂量依赖性（3个最高浓度试验中分别为45%、64%和70%）83。在后一个试验，AZD7009可以致QT间期延长，但有较低的心律失常发病率（没有报道尖端扭转室速，1例无症状非持续性多形性室性心动过速的报告）。心房选择性化合物 vernakalant (RSD1235) (Cardiome Pharma Corp/Astellas Pharma US) 也阻滞多种离子通道56。vernakalant的通道阻滞作用依赖于剂量、心律和静息膜电位电压。在动物模型，vernakalant增加心房ERP，减少阵发性房颤的持续时间，终止持续性房颤，降低房颤心室率。在孤立的兔子浦肯野纤维，vernakalant 扭转了III类抗心律失常药延长动作电位的作用，并终止尖端扭转室速，但对复极影响很小84，这归功于至少部分阻滞了动作电位复极过程中的Ina电流。在56例患者的随机对照试验中，vernakalant能较安慰剂更有效地终止新近发生的房颤(61%vs 5%，p<0.005) 85  。由于vernakalant通道作用大部分局限于心房，出现室性心律失常的可能性很低。

抗心绞痛药物雷诺拉嗪（ranolazine） (CV Therapeutics/Gilead Sciences, Inc., Foster City, California, USA)
也可能是一种心房选择性抗心律失常药物。在36个雷诺拉嗪减少未溶栓的ST抬高心肌梗死局部缺血的代谢效率随机对照试验中，观察到雷诺拉嗪与安慰剂对比减少了心律失常的发生：室性心动过速 (5.3% vs 8.3%; P<0.001)、室上性心动过速 (44.7% vs 55.0%; P<0 .001)和新发房颤(1.7% vs 2.4%; P =0 .08)86。但具体的抗心律失常的研究还没有完成。在一个小型试验中，雷诺拉嗪延迟或阻止了5/7患者心律失常的复发87，来自犬模型的数据表明，雷诺拉嗪的心房特异性活性包括延长ERP、减慢/阻滞传导、抑制早后除极和延迟后除极61，68。其他的早期开发的心房选择性药物还包括GsMTx4,57 tertiapin-Q,58 NIP-141,59和 NIP-14260。

多通道阻断剂
众多的多通道阻断剂已被确定为潜在的抗心律失常药。理论上，在动作电位的不同阶段选择多渠道阻滞可以优化抗心律失常活性，减少致心律失常作用。例如阻滞IKs和IKr的药物消除潜在的逆转率的依赖，从而提高快速心律时的疗效45。此外，在生理心律时证实药代动力学缓慢变化的药物，可能很少有致心律失常作用（因为他们只有在快速活化时发挥效应），终止快速心律失常后那些药代动力学快速抵消的药物，鲜有致心律失常作用。Riera和他的同事最近评论了试验中的药物43，指出已经研发到一定阶段的多通道阻断剂的3个代表药物是：阿米利特，决奈达隆和tedisamil。
阿米利特（Procter and Gamble, Cincinnati, Ohio, USA)，可延长复极30，37，它的作用不是反率依赖性，甚至在快速心律时延长心房不应期63。这种频率-APD反应的平行改变可能是联合阻滞IKr（生理性心律复极的主要因素）和IKs（快速心律时复极的主要因素）的结果，可增加快速性心律失常的疗效，减少潜在的药物性心律失常。在动物模型中，阿米利特非频率依赖性延长心房不应期，阻止房颤发作48。随机对照试验表明，房颤患者结果喜忧参半89，90。然而，阿米利特可能使缺血性心脏病或心力衰竭患者获益更大89。在人类研究中，阿米利特与剂量依赖性QT间期延长有关，但不改变PR或QRS间期37。室上性心动过速患者的使用中已经出现了药物相关性尖端扭转室速，发生率是0.55%37。总体来说，阿米利特对房颤温和的抗心律失常作用，和其潜在的致心律失常作用，限制了它对房颤患者的临床应用。
Tedisamil (Kali-Chemie AG, Pharma Division, GmbH, Hanover, Germany)，最初是作为一种抗心肌缺血药物而研制的心脏组织中多种离子通道阻滞剂63，64。在孤立的人类心肌纤维，作用于心房比心室具有更大的延长动作电位时程效果64。对心房动作电位的影响是反向使用依赖。Tedisamil与QT间期延长相关，并同时具有心动过缓和抗心绞痛属性。心律减慢可能归因于心房Ito的阻滞，减少缺血可能是心律减慢和直接的抗缺血作用。在一个随机对照研究中(n = 201)，静脉使用tedisamil在转复新近发生的房颤/房扑时，比安慰剂更有效（41% [0.4 mg/kg] to 51% [0.6 mg/kg] vs 7%; P <0 .001）65。在98例接受tedisamil治疗的患者中1例发生了尖端扭转室速，1例发生了单形性室性心动过速，高剂量的药物(如,150毫克)可能会导致腹泻37。
Ersentilide (CK-3579) (Berlex Laboratories/Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Montville, NewJersey, USA)，早期研究阶段的多通道阻断剂，延长动作电位时程和不应期66；EMD60263延长动作电位时程和具有正性肌力作用67，68，JTV-519延长心房ERP和抑制心房的易感性69。

缝隙连接修饰剂
    缝隙修饰剂是新近研究的旨在通过连接蛋白（形成缝隙连接通道的蛋白亚基）的作用改善细胞间偶联的药物(Cx)。Cx43, Cx40和Cx45蛋白在心肌细胞内单独或共同表达，形成具有不同传导性和控制性能的通道91。Cx43和Cx40在心房和传导系统中均有表达，成熟期的Cx40主要存在于心室中。缝隙修饰剂 rotigaptide (ZP123) (Zealand Pharma, Copenhagen, Denmark) 作用于Cx43促进细胞耦合效应70.71。在开胸犬已证实可防止发生折返性室性心动过速92，并延缓小鼠发生房室传导阻滞 （剂量依赖性）93，在Langendorff-灌注的离体豚鼠心脏心外膜酸中毒时，抑制传导减慢94。在雄性Sprague - Dawley大鼠离体左心房代谢应激时选择性的防止心房传导减慢95。此外，已经证实 rotigaptide 可以预防开胸犬的缺血/再灌注损伤和心肌自发性室性心律失常，并减少梗死面积96；减少大鼠慢性心肌梗死的梗死面积97；在大鼠心房经受代谢性应激时使心房传导减慢98。此外，还降低犬房颤模型的房颤风险99。在慢性容量负荷过重的兔心脏，增加心房传导速度100；在犬模型中可防止心肌缺血导致的传导减慢和缩短房颤持续时间101，改善持续室颤兔的除颤阈值102。因为rotigaptide 不影响膜(离子)电流94，致心律失常的风险很低。缝隙修饰剂AAP10 (Wyeth Pharmaceuticals, Madison, New Jersey, USA)有可能通过提高Cx43依赖蛋白激酶C的磷酸化来增加缝隙连接的传导性72。

总     结
    房颤是一种常见的心律失常。尽管有多种抗心律失常药物和消融技术，房颤的治疗仍然是一个挑战。抗心律失常药往往无效或有安全问题，如致心律失常作用，使得其使用复杂化。对于构成房颤基础的离子流异常以及药物致心律失常作用更加透彻的理解，对深入研发针对具体离子通道而缺乏或少有副作用的新药，对临床医师更加有效的使用抗心律失常药物，更好地控制房颤具有很大的现实意义。

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