乙肝抗病毒治疗目标HBeAg血清学转换的“去”与“留”

别**料

今年8月的《美国胃肠病学杂志》（Am J Gastroenterol 2009，104：1940）发表了我国香港学者袁梦峰等的研究。该研究中，有相当比例的拉米夫定（LAM）治疗后持续HBeAg血清学转换的患者，停药后出现HBV DNA反弹（>104 copies/ml）。那么，HBeAg血清学转换是否还应作为慢性乙肝（CHB）抗病毒治疗的终点？美国学者弗勒内特（Frenette）等在同期的述评中对该问题进行了论述（Am J Gastroenterol 2009，104：1948）。此外，我们还特邀北京大学第一医院王贵强教授发表自己的观点。

    HBeAg血清学转换价值削弱

    美国旧金山市加利福尼亚和平医学中心 弗勒内特

    目前我们已经有了十分敏感的HBV DNA检测技术，作为CHB抗病毒治疗的终点，HBeAg血清学转换的应用价值值得商榷。

    首先，HBeAg血清学转换的患者可持续存在病毒**，其肝脏仍存在活动性病变，临床转归不良。一项随访4.5年的研究显示，约54%的HBeAg血清学转换的患者发展为肝硬化。REVEAL研究也显示，HBeAg阴性患者（包括肝酶正常的患者）的肝硬化、肝癌（HCC）发生率很高。

    其次，抗病毒治疗后的HBeAg血清学转换不能稳定维持，使其失去作为判断HBeAg阳性患者是否需要继续接受抗病毒治疗标志物的价值。研究显示，LAM治疗1～2年，HBeAg血清学转换率为15%～30%，仅短期随访（4～6个月）显示，80%～90%的患者持续HBeAg转换，而14个国家、24个中心的长期随访显示，3年复发率为54%。

    再其次，在经抗病毒治疗后HBeAg血清学转换的患者中，有很多患者仍然是血清HBV DNA阳性。研究显示，聚乙二醇干扰素治疗48周结束后，在HBeAg血清学转换的患者中，HBV DNA<4 log copies/ml的患者比例（76%）显著高于未发生HBeAg血清学转换者（23%），但在治疗结束后24周，仅66%的患者病毒持续受抑，约1/3获HBeAg血清学转换的患者HBV DNA>4 log copies/ml。

    任何水平的病毒**均预示肝硬化、HCC及死亡危险增加，病毒载量越高，不良转归危险越高。因此，应控制病毒**，用将HBV DNA抑制到检测不到水平（300 copies/ml）取代HBeAg血清学转换作为最重要的治疗终点。

    最后，随着新型抗病毒药在临床的应用，HBsAg消失或血清学转换率得到提高。虽然发生HBsAg消失或转换仍不能视为完全治愈，但可被作为最终的治疗终点。

    对于HBeAg血清学转换作为治疗终点的“去”与“留”问题，我们的回答是“留”，但应将其放在次要的位置。我们应将HBV DNA和HBsAg状态作为治疗中和治疗后的关注重点，并据此判断患者的疾病进展。 （舒扬 译）

    HBeAg血清学转换仍具重要意义

    北京大学第一医院 王贵强

    弗勒内特等在述评中提出了一个新的观点，认为HBeAg血清学转换不适合作为停药指标，而将HBsAg消失、同时HBV DNA检测不到作为停药指标。该观点与目前各治疗指南所提出的治疗终点不同，增加了治疗难度。

    事实上，目前无论是干扰素还是核苷类似物，只有极少数能达到弗勒内特所提的停药标准。因此，我个人认为，这种停药指标目前不适合用于临床实践，否则，大部分病人将面临长期治疗的境况，这不仅费用昂贵，而且也存在耐药及安全性等问题。

    对HBeAg阳性CHB的抗病毒治疗，还是应以HBeAg血清学转换作为治疗终点。

    第一，对于HBeAg阳性CHB，研究均证实，无论是抗病毒治疗的还是自发性的HBeAg血清学转换，病人预后均明显改善，肝硬化和肝癌（HCC）发生减少，生存率提高。因此，HBeAg血清学转换是HBeAg阳性CHB的重要治疗终点，也是满意治疗终点。

    关于巩固治疗时间，我国指南建议巩固治疗1年。新近研究显示，LAM治疗出现HBeAg血清学转换后巩固治疗2年可大大提高持久应答率。是否可考虑2年的巩固治疗后再停药值得探讨。

    第二，不同核苷类似物治疗出现HBeAg血清学转换后的持久应答率尚有待研究。在袁梦峰研究中，LAM治疗出现HBeAg血清学转换后继续治疗组优于停药组。这只是LAM的结论，且该研究中停药组55%病人出现前C区变异或核心区启动子变异，停药后复发是否与此有关尚有待明确。

    第三，无论是自发的还是治疗后HBeAg血清学转换，若能保持HBeAg血清学转换持续状态，长期随访可获较高的HBsAg消失率。最近**学者对1965例持续HBeAg阴性、抗HBe阳性及HBV DNA检测不到的病人随访25年，发现累计HBsAg消失率达45%。提示出现HBeAg血清学转换时可考虑停药观察，不必一定治疗到HBsAg消失和血清学转换。

    第四，干扰素治疗的患者，HBeAg血清学转换后复发率低，可获得疾病缓解，没有理由继续长期治疗。