发热、肝脾大、血象异常

纽**报

患者女性,18岁,因发热2个月,发现肝脾大、血象异常1个月于2006年3月入院。

     患者于2006年1月初无明显诱因出现发热,最高体温超过40℃,每日有1~2次体温高峰,伴乏力、盗汗。当地县医院查血常规示贫血(具体不祥),予头孢噻肟钠、头孢三嗪抗感染治疗10天无效。2006年2月就诊于省医院,检查发现肝脾增大(具体不祥),查血常规示白细胞(WBC)1.0×109/L,淋巴细胞(L)60%,血红蛋白(Hb)92 g/L,血小板(PLT)466×109/L。4次血培养和1次骨髓培养均阴性,骨髓穿刺示“增生明显减低,粒系和红系比例大致正常,血小板成大堆易见”。间断应用粒细胞**因子(G-CSF,吉赛欣)十余日,WBC维持在2.0×109/L左右。肝酶增高,免疫球蛋白G(Ig G)、IgA、IgM均升高; 抗核抗体(ANA)、抗双链DNA(ds-DNA)、抗可溶性抗原(ENA)均(-);巨细胞病毒抗体(CMV-Ab)、人免疫缺陷病毒抗体(HIV-Ab)、丙型肝炎抗体(HCV-Ab)、乙肝表面抗原(HBsAg)均(-)。CT平扫示右上纵隔多发肿大淋巴结,肝脾增大,脾脏片状低密度影。

     外院予**10 mg/d静脉滴注17天,并先后应用头孢呋欣、克林霉素、青霉素、亚胺培南/西司他丁(泰能)、加替沙星、舒巴坦钠/头孢哌酮钠(舒普深)、头孢他啶等多种抗生素治疗,患者仍持续高热。因考虑结核不能除外,遂给予“异烟肼(INH)、链霉素(SM)、乙胺丁醇(EMB)”诊断性抗结核治疗6天,患者发热无变化,为进一步诊治来我院。患者既往体健。

     入院查体 T 39.3℃,贫血貌,右颈部和右腹股沟可及0.5~0.8 cm淋巴结,皮肤巩膜无黄染。胸骨左缘2~4肋间可闻及3/6级收缩期杂音,双肺呼吸音清。腹软,肝肋下5 cm,脾肋下2 cm,质中,无触痛,移动性浊音(-)。左足2~4趾近端及远端趾间关节压痛,右足2、3趾近端及远端趾间关节压痛,双下肢无凹陷性水肿。

    分析讨论

     患者为年轻女性,发热2个月,检查发现肝脾明显肿大,肝功能异常,贫血,白细胞降低,用多种抗生素治疗无效,诊断性抗结核1周无效。这是1例不明原因发热的病例,通常将引起不明原因发热的病因归结为4大类,即感染、自身免疫性疾病、肿瘤、其他原因。结合此病例,考虑有以下可能:

     1. 感染性疾病

     (1)病毒感染 患者年轻,病程不长,发热伴白细胞下降,淋巴细胞比例明显增高,肝功能损害,这些都符合病毒感染的特点。大多数病毒感染为自限性,病程一般不超过1个月,但也有部分病程迁延3个月以上,如巨细胞病毒感染、EB病毒感染等,需进一步除外。

     (2)感染性心内膜炎(IE) IE是不明原因发热的常见病因,经常因为缺少或不重视心脏体征而被忽视。患者贫血、脾大、查体发现心脏杂音,虽外院多次血培养阴性,IE不能除外,需重复血培养和心脏超声寻找证据。

     (3)结核 我国是结核病的高发地区,马小军等分析449例不明原因发热者的病因,其中结核病占43.6%,以症状不典型的肺外结核为多。患者抗结核治疗1周无效并不能除外结核病。相反,纵隔淋巴结肿大,肝脾增大,脾内的低密度影都提示结核的可能。需仔细寻找病原或病理证据。

     (4)深部真菌感染 一般见于有基础疾病的免疫力低下患者,该患者白细胞降低接近粒细胞缺乏水平,继发深部真菌感染不除外。

     2. 淋巴瘤 血液系统肿瘤特别是淋巴瘤临床表现复杂,常以发热为突出表现,诊断困难。患者有肝、脾、淋巴结肿大,同时有明显的血象改变,高度怀疑淋巴瘤,诊断依靠病理。

     3. 自身免疫性疾病 患者虽为年轻女性,但关节症状不明确,缺少皮疹、浆膜腔积液、肾脏病变等结缔组织病常见表现,ANA等免疫指标阴性,目前无太多自身免疫病的证据,可继续观察必要时复查免疫指标。

   

     患者入院后持续高热,体温39℃~40℃,完善相关检查。血常规:WBC 0.66×109/L,中性粒细胞绝对数(GR)0.05×109/L, Hb 60 g/L, PLT 1706×109/L,多次复查血常规均提示粒细胞缺乏,PLT大于1000×109/L。血涂片:中性杆状0~2%,中性分叶20%~18%,淋巴细胞72%~67%,异性淋巴细胞2%~1%;红细胞大小不等,部分红细胞形态不规则,血小板增多,偶见大血小板。尿常规正常。肝功能:丙氨酸转氨酶(ALT)270 U/L,天冬氨酸转氨酶(AST)139 U/L,总蛋白(TP)8.7 g/dl,白蛋白(ALB)2.9 g/dl。肾功能正常。C反应蛋白(CRP)>160 mg/dl。血沉(ESR)>140 mm/第1小时末。ANA、抗ENA、自身抗体正常。结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)(-)。CMV-Ab及CMV抗原(CMV-pp65)均(-)。EB病毒抗体(EBV-Ab):IgG/VCA 0.528(正常值<0.300),IgM/VCA 0.30(正常值<0.29)。再次重复5次血培养(-)。

     心脏超声:符合先心病,室间隔膜部瘤伴室间隔小缺损(左向右分流),底部宽16 mm,缺口宽3 mm,主动脉瓣无冠瓣轻度脱垂,轻度主动脉瓣关闭不全。胸腹部CT(图1A、B):右上纵隔软组织影,淋巴结伴液化可能性大,右肺上叶结核灶,右胸腔尖部后壁、右叶间胸膜肥厚,纵隔淋巴结增大,肝脾肿大。考虑患者粒细胞缺乏并发热,入院即予亚胺培南/西司他丁及去甲万古霉素抗感染1周无效。

   

     相关病原和抗体检查不支持CMV及EB病毒感染。重复多次血培养仍为阴性,心脏超声也未发现瓣膜赘生物,IE无证据。复查免疫指标仍为阴性,自身免疫性疾病不支持。入院后患者的血象改变更为突出,粒细胞缺乏、贫血、血小板异常增多。血小板增多主要见于以下三种情况1)反应性血小板增多症;(2)克隆性,包括原发性血小板增多症和其他骨髓增生性疾病;(3)罕见的家族性血小板增多症。

     反应性血小板增多症仍是临床最常见的原因。有学者总结了280例血小板超过1000×109/L的病例,发现82%为反应性血小板增多。反应性血小板增多可能与IL-6等细胞因子的异常增高有关,其主要见于脾切除术后,急性失血,溶血性贫血或缺铁性贫血,药物反应(如长春新碱、皮质激素等),慢性炎症与慢性感染(如血管炎等结缔组织病、结核病、慢性肺脓肿等),恶性肿瘤(如淋巴瘤、骨髓转移癌)等等。

     结合此患者,结核病和恶性肿瘤特别是淋巴瘤需重点考虑,对如此突出的血象改变,及时行骨髓涂片及骨髓活检常常会对诊断有帮助。

   

     骨髓涂片:骨髓增生低下,粒系减少,红系形态比例大致正常,血小板成堆易见,淋巴细胞比例高。骨髓活检:造血组织少,脂肪组织增多,巨核细胞易见,可见较多的网织纤维,病变符合血小板增多症。特染:抗酸染色未找到抗酸杆菌,网织染色(+)。考虑结核病不能除外,入院第二周开始抗结核治疗,因患者肝功能异常,选用INH、SM及EMB三联抗结核。

   

     患者骨髓中造血组织减少,网织纤维增多,提示骨髓纤维化。但患者外周血未见泪滴样红细胞,肝脏增大较脾脏明显,且有明显高热,这些均不支持特发性骨髓纤维化,需考虑继发原因。播散性结核感染或淋巴瘤都可引起继发性骨髓纤维化。诊断的焦点仍集中在结核和淋巴瘤上,此时寻找病理诊断证据显得尤为关键。

   

     抗结核治疗1周后患者体温仍39℃左右,血常规WBC 0.6×109/L,GR 0.17×109/L, Hb 81g/L, PLT 669×109/L,血小板计数较前明显下降。复查骨髓活检(图2):骨髓中造血组织比例减少,可见上皮样肉芽肿,特殊染色未见真菌,抗酸染色未找到抗酸杆菌。行B超引导下肝穿刺活检,病理(图3)示肝小叶结构完整,肝细胞未见明确变性,汇管区见中量淋巴细胞、浆细胞浸润,肝窦内可见散在炎细胞浸润,肝实质内可见点状坏死,考虑反应性肝炎,肝内也可见上皮样肉芽肿病变。加强抗结核治疗,予对氨基水杨酸异烟肼、SM、EMB和吡嗪酰胺(PZA)治疗。

   

     在患者骨髓和肝组织中均找到上皮样肉芽肿,肉芽肿样病变主要见于结核杆菌、非典型分枝杆菌、真菌等慢性感染;韦格纳肉芽肿等血管炎;肿瘤相关肉芽肿和结节病等。患者的病理检查未发现肿瘤细胞,临床无血管炎的证据,结节病很少有高热、粒细胞缺乏等凶险的表现,深部真菌感染和非典型分枝杆菌感染在组织中较易找到病原,所以结合临床诊断为播散性结核感染。

   

     抗结核6周后患者最高体温下降至38℃以下,体重较前明显增加。查体肝脾变化不明显。复查血常规WBC 1.79×109/L,GR 0.9×109/L, Hb 80 g/L, PLT 320×109/L;CRP 3.18 mg/dl;ESR 60 mm/第1小时末。出院诊断:血行播散性结核病,肺结核,纵隔淋巴结结核,肝结核,骨髓结核。

   

     治疗反应支持结核的诊断,患者除了有右肺上叶及纵隔淋巴结病变外,肝内和骨髓都发现结核的病理改变,符合播散性结核的诊断。

     在发达国家,播散性结核主要见于艾滋病、慢性病以及应用免疫抑制药物的患者,在无基础疾病的人群中极少见。而中国是全球结核病高发国家之一,每年新发病例占全球总数的16%,播散性结核的好发人群也和发达国家有所不同。

     Wang等回顾性分析了台北医学院附属医院近10年的167例播散性结核病例发现,53%的患者既往无任何基础疾病。可见我们更要重视播散性结核的诊断。播散性结核感染临床表现复杂多样而缺乏特异性,因而极易被误诊而延误治疗,而治疗的不及时是影响预后的重要因素。

     Crump的研究发现,仅29%的播散性结核患者肺内有典型粟粒样改变,13%的患者没有任何肺部改变。对于不明原因发热的患者,即使缺乏结核病的典型肺部表现,也要想到结核特别是播散性结核的可能。当常规检查未发现结核证据时,血结核菌培养、活检组织病理检查,特别是肝和骨髓的活检组织病理常常会给播散性结核的诊断提供证据。

     结核的病理改变从组织学上可分为增殖性上皮样肉芽肿、肉芽肿伴干酪样坏死和干酪样坏死,部分还可以在组织中找到抗酸杆菌。相比肝组织活检,骨髓活检更为简单安全。Wang分析发现骨髓活检病理检查对于播散性结核诊断的敏感性为44.7%,高于血结核菌培养(38.5%),而骨髓活检结合骨髓结核菌培养的敏感性高达93.3%。本例患者正是通过多次骨髓检查最终发现肉芽肿样病变得以确诊播散性结核的诊断。

[ 本帖最后由 白雪5110 于 2008-11-21 15:09 编辑 ]