光动力疗法治疗鲜红斑痣

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第十九章 光动力疗法治疗鲜红斑痣

第一节          概 述

一、        鲜红斑痣与传统治疗方法

鲜红斑痣(俗称“红胎记”)是一种常见的先天性真皮浅层毛细血管网扩张畸形，发病率为3~5‰。它多发于头面颈部，患部皮肤呈异常红或紫红色，成年后常出现颜色加深和增厚及结节样改变。本病极少自然消退，不经治疗一般将伴随患者终生，对患者心理和生活质量影响十分严重。为此，医学界进行了长期大量的研究，尝试了多种治疗方法，如：冷冻、植皮、X线、同位素、电烧灼、各种外用药( 国内用 )、磁疗( 国内用 )和多种激光( 二氧化碳、Nd:YAG、氩离子、铜蒸气、KTP等 )治疗，但这些治疗方法或遗留疤痕或不能彻底消除病变颜色。
八十年代末，国外开始采用577nm可调脉冲染料激光治疗鲜红斑痣。随后，国内有数十家医院分别从美国、英国、以色列引进了脉冲染料激光器。经过几年的临床实践发现，可调脉冲染料激光对儿童粉红型鲜红斑痣有一定疗效，对绝大多数紫红型、增厚型和成年患者的疗效甚微或根本无效，而儿童粉红型鲜红斑痣仅占本病的10%左右。此外，采用脉冲染料激光治疗鲜红斑痣还存在医疗费用昂贵、疗程长、容易遗留疤痕、有一定的复发率等问题。因此，发展一种高选择、高精度的治疗鲜红斑痣的方法一直是国内外皮肤病学中亟待解决的临床难题。

二、光动力疗法治疗鲜红斑痣的建立

顾瑛等于1990年开始探索用光动力疗法治疗鲜红斑痣，经过系统研究，根据第一代光敏剂——血卟啉衍生物(Hematoporphyrin derivative, HpD)的吸收代谢特点和光敏激发特性，建立了一种全新的治疗鲜红斑痣的PDT方案。该疗法于1991年1月首先在[根据相关法规进行屏蔽]总医院激光科临床应用成功，随后在国内多家医院推广，经数千例临床治疗验证，有效率达98%以上。治疗后的病变色可完全消褪，增厚的病变皮肤变平，无疤痕，在九年的随访中未见复发。这表明光动力疗法治疗鲜红斑痣的疗效明显优于国内外现有的其它各种治疗手段，是一种理想的治疗方法。然而，由于光敏剂HpD在体内排泄缓慢，并与胶元纤维有较强的亲和力，使用后皮肤的光敏反应持续1至3个月，部分患者甚至长达6个月。这给治疗后的护理和患者的工作、生活带来很大不便。
血啉甲醚（Hematoporphyrin monomethyl ether, HMME）是上海第二军医大学研制的第二代光敏剂。它的化学结构为单体卟啉，化学纯度可达99.8%，在体内排泄快，皮肤的光敏反应仅持续约3~14天，对肿瘤细胞的体外光敏杀伤效率与国外的第二代光敏剂ALA和BPD-MA近似，是一种具有良好开发前景的国产新一代光敏剂。顾瑛等于1996年4月开始将血啉单醚用于鲜红斑痣的PDT治疗，现已治疗鲜红斑痣患者2000余例。临床观察发现，血啉单醚方法对各型鲜红斑痣均有效，同时具有局部反应轻、愈合快、不良反应少、安全度大、避光期短、色素沉着轻、护理容易、重复治疗间隔期短等优点。血啉单醚的应用使得PDT治疗鲜红斑痣的方法更趋成熟、完善。

第二节        　临床表现和分型

鲜红斑痣（Nevus Flammeus）又称毛细血管扩张性病（Nevus telangiectaticus）、葡萄酒样痣（Portwine nevus）。本病系先天性毛细血管畸形，并非真正的血管瘤，常在出生时或出生后不久出现，好发于面、颈和头皮。皮肤损害表现为一处或数处红斑，边缘清楚而不规则，呈鲜红、暗红甚至紫红色，压之褪色或不完全褪色。红斑大小不一，小者如米粒，大者可占整个颜面或半个身躯。红斑颜色常随气温、情绪激动等因素而变化。
根据红斑的部位，鲜红斑痣可分为两型：
中位型，常见于枕、项和面部中央，随患者年龄增长颜色可逐渐减退。
侧位型，常局限于一侧，偶见双侧，最常累及面部一侧或两侧。在肢体表现为条状红斑。面部损害常随患者年龄增长而颜色加深，可隆起或形成结节。
根据红斑颜色和皮肤增生情况，鲜红斑痣可分为三型：
粉红型，病变区平同正常皮肤，色呈浅粉红至深红，指压完全褪色。
紫红型，病变区平同正常皮肤，色呈浅紫红至深紫红，指压褪色至不完全褪色。
增厚型，病变增厚高出正常皮肤或有结节增生，色呈深紫红，指压不完全至不褪色。
   
第三节         皮肤的组织结构与鲜红斑痣的病理改变

一、        正常皮肤的组织结构
  
皮肤由表皮和真皮构成，由于皮肤科治疗时涉及皮下组织，因此皮肤科将皮下组织认为是皮肤的第三层。皮肤的厚度约为0.8～1.4mm，因人和部位而异，男性比女性厚，成人比儿童厚，老人又变薄；背部较腹部厚，眼睑最薄，脚后跟最厚。
1、表皮  表皮中没有血管分布，为灰白色透明薄膜，厚度为66～178 µm，代谢物质由真皮的组织液通过表皮的细胞间隙来进行交换的。典型的表皮可分为四层：
  （1）角化层  是表皮最浅的一层，由已经角化的上皮细胞所形成。全身以足跟皮肤的角化层为最厚，头皮及腹壁皮肤为最薄。角化细胞含有角蛋白，细胞多呈透明鳞状角质板，细胞核萎缩溶解，细胞之间的联系逐渐丧失，故易于脱落，由深层细胞增补，以维持其一定的厚度和结构。
  （2）透明层  在粒层浅部，约有3～ 4层细胞，细胞质内含有透明角质颗粒所溶化的角母素，反光力很强，所以细胞分界和细胞核都不易分辨，这层以手掌和足底皮肤比较发达，在头皮和体壁部分不甚明显。
  （3）颗粒层  在棘层浅部，一般由2～3层梭形细胞所组成。细胞质内有透明角质颗粒，为形成角蛋白的物质，用苏木精伊红染色时则呈深蓝色。细胞核染色比较淡，有趋向萎缩退化现象。因为细胞间桥和张力胶原纤维已逐渐变性而趋向消失，所以不够显著。
（4）生发层  为表皮的最深层，细胞的深部与真皮**互相嵌镶，凹凸不平。生发层又可分为棘层和基层。
    ①棘层 位于基层浅部。细胞约有数层至十余层，细胞较大，是多边形；愈向浅层细胞愈扁平。每个细胞表面有许多原生质突起。所以称为棘细胞。在正常情况下这层细胞为表皮主要繁殖增生部分，经常向浅部推移，借以补充脱落上皮细胞的作用。
    ②基层 这是生发层中最深一层。细胞较小、呈柱状、排列整齐，细胞基部有原生质突起深入真皮，借以固定位置，并有吸收真皮中养料{MOD}表皮各层的作用。细胞核呈卵圆形，染色是颗粒状，有分裂繁殖作用。
  皮肤的颜色取决于表皮的深部细胞所含黑色素颗粒多少，黑色素颗粒呈棕褐色，一般分布只限于生发层，深色的皮肤可及深层。在同一人体上，皮色的深浅并不一致，在乳晕、**、腋窝、**及生殖器周围等处的皮色较深。手掌、足底的皮肤颜色则较浅。黑色素的成分是一种蛋白质，是在细胞内的黑色素氧化酶作用下形成的。
2、真皮  真皮由致密结缔组织形成,含有丰富的胶原纤维、网状纤维、弹性纤维和各型结缔组织细胞。身体中各处真皮的厚度颇不一致，为400～4000µm。真皮又可分为两层：
（1）**层 是与表皮连接部。纤维排列密集，形成细网，浅部向表皮深层形成许多隆起的结构，称为真皮**。**内含有感觉神经末梢如触觉小体，称为神经**。此层内有**层血管丛。
  （2）网状层在**层的深部。含有比较粗大的胶原纤维束和丰富的弹性纤维及网状纤维，排列成网状结构，使皮肤具有很大的韧性和弹性。此层有较大的血管、淋巴管、神经束、汗腺、毛囊、皮脂腺、平滑肌等结构。
  3、皮下组织层
  为疏松结缔组织，含有大量脂肪组织，所以亦称脂肪膜。为连接皮肤与肌肉之间的组织，对于体温的维持和机械压力的缓冲具有一定作用。这层厚薄程度与年龄、性别及身体部位有差别。

二、鲜红斑痣的病理改变

鲜红斑痣的组织病理学改变为真皮浅层毛细血管网扩张畸形，畸形血管的内皮细胞无增生，管壁仍为单层内皮细胞构成，病变层表面覆盖着正常的表皮层。中位型鲜红斑痣在婴幼儿期常无明显异常；成人期仅见真皮**层毛细血管扩张。侧位型鲜红斑痣在10岁以前真皮**层毛细血管扩张不明显，以后随患者年龄增长而逐渐扩张。当损害隆起和产生结节时，不仅真皮**层毛细血管扩张，而且真皮深层和皮下组织内部分毛细血管也扩张，扩张血管周围有排列疏松的胶原纤维，管腔内充满红细胞。
由于真皮**层毛细血管网管腔扩张，皮肤浅层单位面积的血细胞数量增多，致使皮肤呈现异常的红或紫红色。虽然侧位型鲜红斑痣的真皮深层和皮下组织的毛细血管有时也有扩张，但由于位置较深，一般不影响皮肤颜色。鲜红斑痣病变区的颜色主要取决于**层毛细血管的扩张程度。

第四节         PDT治疗鲜红斑痣组织的基本原理
  
鲜红斑痣的组织病理学改变为真皮浅层（**层）毛细血管网的扩张畸形，其表面覆盖着厚度仅为0.06毫米的正常表皮层(面颈部)。表皮生发层的基底细胞具有演变或修复上皮的功能，如果此层广泛受损，则不能恢复正常的表皮结构，而形成疤痕。PDT治疗鲜红斑痣关键是，选择性祛除真皮浅层扩张畸形的毛细血管网，以消除病变部位的异常红色，同时又不损伤位于其上的表皮层和紧接其下的真皮深层组织。

（一）PDT选择性损伤真皮浅层毛细血管网的机制
1. 光敏剂的选择性分布
HpD或HMME经静脉注射后立即在血液中形成浓度高峰，并被血管内皮细胞迅速吸收，而表皮层细胞吸收尚很少，光敏剂的分布在血管内皮细胞与表皮层细胞之间形成明显的浓度差。此时给予激光照射，使光敏剂产生单态氧等光毒物质，患部扩张畸形的毛细血管网因富含光敏剂而被破坏，正常表皮层因光敏剂含量低而不受损伤。
2. 光敏剂的光漂白特性
PDT治疗鲜红斑痣时，光敏剂静脉给药和激光照射同时进行，血液中药浓度较高。血管内皮细胞直接接触血流，细胞表面积大，对光敏剂吸收迅速，细胞内被光漂白消耗的光敏剂可以得到快速补充，所以光漂白一般不会减弱PDT对血管内皮细胞的损伤强度。表皮层细胞远离血管腔，光敏剂需要通过组织液的间接扩散才能到达表皮层，光敏剂补充速度显著低于血管内皮细胞，如果光敏剂的光漂白速率大于光敏剂的扩散速率，表皮层内就不会有光敏剂存在。因此，在PDT治疗鲜红斑痣时，提高光漂白速率能使表皮层细胞得到更充分的保护，例如采用漂白速率高的光敏剂、使用低剂量给药和高功率密度照射等。
3.激光的穿透深度
光在生物组织中穿透深度与波长有关。采用波长短并可被血液选择性吸收的激光（如绿光），则可使位于扩张畸形毛细血管网下层的正常真皮深层组织因激光穿透浅、难以达到有效激发量而得到保护

（二）PDT治疗鲜红斑痣的特点
PDT治疗鲜红斑痣在机制上与传统的肿瘤PDT治疗有二方面不同：
1.靶组织与非靶组织间光敏剂浓度差的形成机制不同
PDT治疗肿瘤是利用肿瘤组织对光敏剂排出慢的特点，光敏剂在给药后的1~3天在肿瘤组织与正常组织间形成一定的浓度差，此时给予特定波长激光照射，激发光敏剂产生单态氧等光毒物质，使含有光敏剂的肿瘤细胞被选择性杀伤。鲜红斑痣是利用了毛细血管网内皮细胞对光敏剂吸收迅速的特性，因此在治疗时激光照射与光敏剂静脉给药同时或给药后立即进行。
2. 激光波长的选择不同
PDT治疗肿瘤一般选择630 nm以上波长的激光，以提高PDT的治疗深度。为了保护真皮深层组织，PDT治疗鲜红斑痣时一般选择穿透浅的激光波长。

第五节         PDT作用后的组织形态改变的及影响因素

鲜红斑痣多发生在颜面部，对其治疗前后的变化进行组织学观察在临床上难以实现。目前关于PDT对鲜红斑痣组织作用的认识来自动物研究。鸡冠皮肤由表皮层、真皮**层、**下真皮浅层和真皮深层组成。表皮层含有角质层和5~6层细胞，包括基底细胞层；真皮**层含有大量扩张的毛细血管网，管壁由单层血管内皮细胞构成，血运丰富；**下真皮浅层呈网状，较疏松，有粘液，间有少量微血管；真皮深层含有较粗大的胶原纤维、小动脉和小静脉血管，及少量脂肪细胞。这些特点与人鲜红斑痣的组织病理结构特点十分相似，因此鸡冠皮肤是研究鲜红斑痣理想的实验模型。

一、 组织形态改变

采用不同强度的PDT处理可以导致鸡冠皮肤发生不同程度的损伤，将损伤程度分为轻、中、重三度，其表现和随时间演变的情况如下：
1、大体改变（肉眼所见）
（1）即刻： 重度反应呈暗深紫色（照片1右上图）；中度反应呈淡浅紫色；轻度反应呈略加深的红色。
（2）1~3天：重度呈以紫为主的紫白色（照片1左下图），部分组有破溃；中度呈以白为主的紫白色；轻度外观恢复正常。
（3）1~ 2周：重度呈以白色为主的紫白色，部分组有结痂；中度反应呈白色，部分组已有减褪（照片1右下图）。
（4）4周：重度呈白色,部分组有变薄；中度外观恢复正常。
2、光镜下改变
（1）即刻： 重度反应：表皮层无变化；**层毛细血管内皮细胞明显肿胀，管腔明显变小，腔内见红细胞凝集，有裸核红细胞（照片2右上图）；部分标本**下网状层微血管扩张、充血，内皮细胞形态正常；部分真皮深层血管略有扩张，静脉系统明显。 中度反应：表皮层无改变；**层毛细血管内皮细胞肿胀，管腔变小，可见受损的红细胞凝集；网状层血管有轻度扩张；真皮深层无明显改变。轻度反应：表皮层无改变；**层血管内皮肿胀轻，毛细血管网充血明显；余各层无明显改变。
（2）1~3天： 重度反应：部分标本表皮层有局灶性基底细胞变性坏死；**层均可见毛细血管腔缩小、闭锁，腔内有凝集、碎裂的红细胞和微血栓（照片2左下图）；部分网状层血管扩张、迂曲，微血栓形成，管壁轻度透明变性，少量淋巴细胞浸润；部分真皮深层血管明显扩张。中度反应，表皮层无改变；**层改变基本同重度，但红细胞凝集和微血栓较少；部分网状层血管扩张，但管壁无变性；真皮深层血管扩张轻。轻度反应，**层血管内皮轻度肿胀，无微血栓和管腔闭锁；其余各层均无改变。
（3）1~2周： 重度反应：部分标本的表皮层有局灶性坏死和表皮细胞增生；**层毛细血管网大量减少，管腔小，腔内有较多血栓；网状层仍有血管扩张、微血栓形成和管壁变性，部分标本出现少量胶原纤维变性、增生和淋巴细胞浸润；部分真皮深层血管扩张，个别血管内有血栓。中度反应：表皮层无改变；**层毛细血管网减少，管腔小，可见新生毛细血管（照片2右下图）；部分网状层血管扩张，但无变性；真皮深层无改变。轻度反应：各层均无改变。
（4）4周： 重度反应：部分标本的表皮层可见散在的上皮增厚现象；**层毛细血管网少，管腔小，腔内红细胞少见，有新生毛细血管；部分网状层有血管闭锁和管壁破坏、残退和少量淋巴细胞浸润；真皮深层无改变。中度反应：表皮层无改变；**层见较多内含单个红细胞的新生毛细血管网；网状层和真皮深层无改变。
3、电镜下改变
（1）即刻： 表皮基底细胞的细胞膜、核膜完整，细胞器无明显异常改变（见照片3右上图），细胞间桥粒连接形态正常，基底膜完好。毛细血管内皮细胞肿胀，线粒体肿胀，细胞器结构不清（见照片4左上和右上图）。毛细血管腔内红细胞核固缩、胞浆溶解和裸核改变。血管基膜完整。
（2）3天： 表皮基底层细胞形态同上（见照片3左下图）。毛细血管内皮细胞崩解、破碎、核消失（见照片4左下图），血管基膜尚存。部分胶原纤维变性、断裂。
（3）1周： 表皮基底细胞层形态同上（见照片3右下图）。毛细血管内皮细胞缺失，血管基膜断裂、管壁破损（见照片4右下图）。毛细血管外膜细胞固缩、变性，但细胞膜和核膜完整。部分胶原纤维溶解。

二、PDT作用的影响因素

真皮**层毛细血管是PDT治疗鲜红斑痣的靶组织，表皮层、**下网状层和真皮深层为非靶组织。表19-1 比较了HMME和HpD对非靶组织与靶组织的光敏损伤特点及影响因素

表19-1  HMME与HpD对鸡冠皮肤光敏损伤特点及影响因素     ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
                                靶组织损伤程度           非靶组织损伤程度
                              ---------------------------       -----------------------------
                               HMME       HpD        HMME       HpD
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
光敏剂剂量组      
1 mg/kg                 轻度         轻度         轻度        轻度
5 mg/kg                 中度         重度         轻度        轻度  
10 mg/kg                重度         重度         轻度        轻度
20 mg/kg                重度         重度         轻度        重度
激光波长组               
488.8 and 514.5 nm        重度         重度         轻度         轻度
510.6 nm                重度         重度         轻度         轻度
578.2 nm                重度         重度         轻度         轻度
        627.8 nm                重度         重度         重度         重度
    激光剂量组        
       30 J/cm2                           轻度          轻度         轻度         轻度
       60 J/cm2                           中度          中度         轻度         轻度
       90 J/cm2                           中度          重度         轻度         轻度
          120 J/cm2                          重度          重度         轻度         轻度
       150 J/cm2                         重度          重度         轻度         中度
       180 J/cm2                         重度          重度         轻度         重度
       270 J/cm2                         重度          重度         轻度         重度
    时间间隔组         
         0                      重度          重度         轻度         轻度
         1 h                     重度          重度         轻度         轻度
         2 h                     中度          中度         轻度         中度
         3 h                     中度          中度         轻度         中度
         4 h                     轻度          轻度         轻度         轻度
注：光敏剂剂量：照射波长510.6nm，功率密度100mW/cm2，能量密度120J/cm2。
激光波长组：光敏剂剂量为10mg/kg，照射波长510.6nm，功率密度100mW/cm2，能量密度120J/cm2。
激光剂量组：光敏剂剂量为10mg/kg，照射波长510.6nm，功率密度100 mW/cm2。
时间间隔组： 光敏剂剂量为10mg/kg，照射波长510.6nm，功率密度100mW/cm2，能量密度120J/cm2。

由表19-1可见，光敏剂种类、光敏剂给药量、给药至照光间隔时间、激光波长和照光剂量诸因素均可对PDT的作用结果产生不同程度的影响。
光敏剂给药量和给药至照光间隔时间两因素的影响作用与血药浓度变化有关。一次静脉注射光敏剂后，血浆光敏剂浓度随注入时间延长迅速降低；HMME和HpD靠被动扩散机制通过细胞膜进入血管内皮细胞，其过膜速率完全取决于血药浓度。因此，给药剂量和给药至照光间隔时间均影响到激光照射时血管内皮细胞中HMME和HpD的含量，进而影响到HMME和HpD的作用强度。给药量越大，给药至照光间隔时间越短，HMME和HpD对靶组织的光敏损伤作用就越强。但在非靶组织光敏损伤方面，间隔时间对HMME与HpD有不同的影响，给药至照光间隔2~3小时使HpD对表皮层的损伤作用增强。这可能与两种光敏剂的光漂白速率不同有关。

照光波长对PDT光敏效应有二种影响。首先，激光波长影响光敏剂的激发效率，进而影响组织光敏损伤程度。以往研究显示，510.6nm、 578.2nm和 627.8nm三种波长激光对HMME的激发有各自的特点，波长越短，光敏产物的生成速度越快，但产物的总产量基本相同。表19-1也显示了光敏损伤程度与激光波长有关，但在488.0至578.2nm波长范围内差别并不十分显著。表明这几种波长激光的光敏激发效率虽有些差别，但对靶组织光敏损伤作用的影响是有限的。其次， HMME与HpD的作用深度与激光波长有关，镜下测量488.0至578.2nm段激光的作用深度约为0.2~0.4mm，限于真皮浅层，而627.8nm激光的作用深度大于0.5mm，对真皮深层血管有破坏作用，进而影响皮肤血运和营养，引起皮肤破溃和对皮肤各层非靶组织的非特异性损伤。在627.8nm激光组，HMME与HpD都可以导致真皮深层血管受损，部分治疗区在3天~2周还有皮肤破溃和结痂改变。这表明627.8nm波长激光不适用于鲜红斑痣的PDT治疗。

第六节         PDT对鲜红斑痣病灶血流量的作用
   
顾瑛等采用无创的激光多普勒技术，对56例鲜红斑痣患者区皮肤血流量进行定量检测，比较PDT治疗前后血流量的动态变化，结果显示：
1、造成鲜红斑痣患区皮肤呈现异常红或紫红色的直接原因是该部位血管内含血量增加。由表19-2 可见，鲜红斑痣患区皮肤血液灌流量明显高于正常对照区，二者差异非常显著( P<0.01)。由照片1至4比较可见，增厚型病变的血流量为4.29，而紫红型病变为2.41，明显低于前者，说明病变程度与血液灌流量有关。
2、PDT治疗中和治疗后，治疗患区血流量的变化具有一定的规律性，表现为缓慢、持续下降的特点。在治疗开始10分钟治疗患区血流量增加，表明激光照射对局部血管有轻度扩张作用，这将有利于靶细胞对光敏剂的吸收。随着照光时间延长，血管内皮细胞因受到光敏损伤而逐渐出现肿胀，使管腔变小，血流减慢，治疗患区血流量随之开始下降。照光结束后，尽管光敏反应已中止，但PDT所造成的毛细血管网光敏损伤反应有一变化过程，并未停止。治疗后3至6个月治疗患区的血流量仍有下降变化，6个月以后治疗患区血流量才趋于稳定。这个变化过程与形态学研究结果相吻合，毛细血管网在光敏损伤后的形态学变化有一个时间过程，在此期间毛细血管网由内皮细胞损伤开始，逐渐发展为管腔缩小、微血栓形成、管腔闭锁、管壁破坏，直至毛细血管数量减少。见照片2和4。
3、由表上各组数据可见，全部治疗患区皮肤血流量均显著低于治疗前；Ⅰ至Ⅳ级疗效组间，尽管褪色程度差异较大，但治疗后患区皮肤血流量下降的绝对值却基本一致，依次为1.57、1.49、1.69和1.73。表明PDT对各型病变均有效，从破坏和减少毛细血管网，降低皮肤血流量角度看，它对各型病变的治疗作用是基本相同的。
由于PDT对各型病变的治疗作用基本相同，治疗的临床效果和褪色程度主要取决于治疗前的病变程度和治疗后患区皮肤血流量与正常皮肤之间的差距。例如，疗效Ⅰ级组，治疗使患区皮肤血流量下降了1.61，治疗后血流量为0.86，与正常对照区0.72之间已无显著差别(P>0.05)，其临床表现为治疗患区异常红色完全消失；而疗效 Ⅳ 级组，治疗使患区皮肤血流量下降了1.75，但治疗后患区血流量仍为2.30，与正常对照区1.00之间仍有显著差异(P<0.01)，故临床上可见治疗患区的颜色仅略有减褪。

表 19-2    鲜红斑痣病变区治疗前后血流量的变化                                       
检测部位                             血流量（V，—X±SD）         
            Ⅰ级（n=11）  Ⅱ级（n=25）  Ⅲ级（n=13）  Ⅳ级（n=7）  总计（n=56）
治疗前患区   2.47±0.02   2.62±0.25    3.42±0.46    4.05±0.61    2.9±0.19
治疗后患区   0.86±0.11   1.13±0.01    1.73±0.22    2.30±0.41    1.36±0.10
正常对照区   0.72±0.09   0.90±0.09    0.75±0.06    1.00±0.20    0.84±0.05  

  

第七节         临床疗效评价

顾瑛等对1991年4月1日至2000年1 月31日期间在[根据相关法规进行屏蔽]总医院激光科接受PDT治疗的鲜红斑痣病例进行了统计分析。

一、患者情况

患者1216人，年龄10个月至65岁，其中男性489人，女性728人，男:女 = 2:3。病变分布于头面颈部者1135例，占93%；全身性(包括头面部)者47例，占4%；位于躯干四肢者34例，占3%。1216位患者中有523位(占44%)接受了一次以上治疗，治疗人次数为2283人次，其中有538例次为两个病灶区治疗，治疗病灶总数为2821个。
此外，这组病例还有下述特点：（1）病变面积大，71%的患者面积超过直径8cm范围；(2)难治性鲜红斑痣，即：紫红型和增厚型比例高，占87%；(3)难治性鲜红斑痣多为超过直径8cm范围的大面积病变，而粉红型患者多为小于直径8cm范围的小面积病变；(4)治疗前曾接受过其他方法治疗并遗留皮肤损伤的患者较多，分别占本组病例的56%和38%。

表19-3    患者病变分型及其年龄分布
年龄             病变分型（人数）                    百分比（%）   
(岁)     粉红型   紫红型   增厚型   合 计     粉红型   紫红型   增厚型  
 10       106       293       11       410        25.8      71.5      2.7     
11~        32        246      51       329         9.7      74.8     15.5
21~        17        233      98       348         4.9      66.9     28.2      
31~         6         47      40        93         6.5      50.5     43.0      
40         0         12      24        36         0       33.3     66.7      
合计      161        831     224      1216        13.2      68.4     18.4
  

二、疗效及影响因素

1、病变类型与疗效
由表19-4可见，PDT的疗效与病变程度密切相关，对粉红型病变的治疗效果明显优于紫红型，对增厚型病变的疗效低于前两者，三型间疗效差异非常显著(P<0.01)。这个结果与以往PDT治疗鲜红斑痣的临床研究结果一致。说明PDT一样对各型鲜红斑痣均有效，同时也进一步验证了皮肤血流量的研究结果，即PDT对各型病变的作用强度基本相同，而临床疗效主要取决于病变程度。这表明新型PDT破坏病变血管网的作用是有限度的，如病变血管网数量超过这一作用限度，即不能达到一次治愈的临床效果，需多次治疗才能使病变毛细血管网逐次减少，血流量逐步达到正常水平，红斑逐渐消褪。

表19-4    病变分型与疗效的关系            
病  变            疗    效（病灶数）                  百分比（%）     
分  型      Ⅰ    Ⅱ    Ⅲ    Ⅳ    合  计     Ⅰ     Ⅱ      Ⅲ     Ⅳ              
粉红型      8     38    19     1      66      12.1    57.6    28.8    1.5
紫红型     35    169   233    24     461       7.6    36.7    50.5    5.2
增厚型      9       60   163    15     247       3.6    24.3      66.0    6.1
合  计     52    267   415    40     774       6.7    34.5    53.6    5.2

2、光敏剂与疗效
由表19-5可见，经HMME-PDT治疗的774个病灶全部有效，有明显褪色和以上疗效者(疗效Ⅰ~Ⅲ级)达94.8%，略高于HpD-PDT治疗组的93.7%，但Ⅰ级和Ⅱ级疗效的比例低于HpD-PDT组；由表19-6可见，HMME-PDT组的病变程度较HpD-PDT组重，两组间差异非常显著(P<0.01)，据以往对HpD-PDT治疗鲜红斑痣的临床研究表明，病变分型与疗效关系密切，病变越轻一次治疗所达到的临床效果越好。由于两组病变分型的差异，故在本组研究中尚难准确比较HMME-PDT和HpD-PDT疗效的差别。

表19-5    HMME组和HpD组疗效比较                     
光敏剂           疗    效（病灶数）                    百分比（%）   
组 别     Ⅰ   Ⅱ    Ⅲ   Ⅳ   Ⅴ   合 计     Ⅰ    Ⅱ    Ⅲ    Ⅳ   Ⅴ           
HMME      52   267   415   40   0    774      6.7   34.5   53.6   5.2   0
HpD     113   380   311   54   0    858     13.2   44.3    36.2   6.3   0       
合 计   165   647   726   94   0   1632     10.1  39.6   44.5   5.8   0

表19-6    HMME组和HpD组治疗病变程度的比较                     
光敏剂            病变分型 (病灶数)                  百分比（%）   
组  别    粉红型   紫红型   增厚型   合计    粉红型   紫红型   增厚型               
HMME     66       461      247      774      8.5      59.6      31.9
HpD       92       609      157      858        10.7      71.0      18.3
合  计    158      1070      404     1632      9.7      65.6      24.7

     3、给药剂量与疗效
     由表19-8可见，提高光敏剂给药量可提高治疗效果，两个药剂量组间疗效差异显著(P<0.05)。给药量增加可使血药浓度升高，血管内皮细胞吸收HMME增加，使靶细胞内的光敏反应强度增加，从而提高对靶组织——病变毛细血管网的破坏作用，提高临床褪色效果。

表19-7    HMME组和HpD组光敏剂给药量与治疗病灶数
光敏剂                病  灶  数                       百分比（%）  
组  别       低剂量      高剂量      合  计         低剂量      高剂量   
HMME         66         708         774             8.5         91.5
HpD          130         728         858            15.2         84.8         
合  计        196        1436        1632            12.0         88.0                          
按低剂量3.0~4.9mg/kg
高剂量5.0~7.0mg/kg。

表19-8    光敏剂给药量与HMME-PDT疗效的关系
给药量            疗    效（病灶数）                 百分比（%）     
(mg/kg)     Ⅰ    Ⅱ    Ⅲ    Ⅳ    合  计     Ⅰ     Ⅱ     Ⅲ     Ⅳ
低剂量     2     32    31     1      66      3.0     48.5    47.0    1.5
高剂量    50    235   384    39     708      7.1     33.2    54.2    5.5
合  计    52    267   415    40     774      6.7     34.5    53.6    5.2                             

4、光剂量与疗效
照光量对HMME-PDT疗效的影响：由表19-9可见，照光量低于190J/cm2组的疗效不及其他三组，而照光量为190~360J/cm2及以上组间的疗效无显著差异(P>0.05)，说明在一定范围内提高照光量可增加疗效。前述研究表明，PDT对靶组织的光敏效应强度取决于光敏剂含量和激发光量。光剂量的使用，在PDT治疗鲜红斑痣中需考虑两方面问题：一是功率密度的选择，提高激光照射的功率密度故然可增加激发光量，从而增加光敏反应强度，并同时增加光漂白作用而更好地保护表皮层。然而，功率密度过高会对皮肤产生非特异性热损伤，但功率密度过低又难以激发光敏剂产生足以破坏毛细血管网的光敏反应；二是照射时间的控制，照射时间过短对靶组织光敏损伤强度不够，难以达到有效去除病变毛细血管网的临床治疗作用，但照射时间过长，在一定的能量范围内既不能提高疗效，同时还会因表皮层光敏剂含量的逐渐增多而增加对表皮组织光敏损伤的机会。研究表明，照光功率密度在150mW/cm2时，无皮肤热损伤反应。激光功率密度为80~100mW/cm2，能量密度为190~360J/cm2的照光量较为适度。由于皮肤的透光性与年龄有关，婴幼儿皮肤的透光性较成年人高4倍左右，故在本组治疗中，10岁以下患者照光功率密度为80mW/cm2，能量密度一般不超过270J/cm2，年龄越小，照光量越低；而10岁以上患者照光功率密度为100mW/cm2，能量密度在270~360J/cm2之间，年龄越大，照光量越高。个别年龄大、肤色较黑的增厚型患者照光量可渐次增至540J/cm2。

表19-9    能量密度与HMME-PDT疗效的关系
能量密度           疗    效（病灶数）                  百分比（%）   
(J/cm2)     Ⅰ     Ⅱ     Ⅲ     Ⅳ    合 计    Ⅰ     Ⅱ     Ⅲ     Ⅳ
< 190     0      3      8      3      14       0    21.4    57.2   21.4
190~270    23    104    141     15     283      8.1   36.8    49.8    5.3
280~360    29    154    261     22     466      6.2   33.1    56.0    4.7
> 360     0      6      5      0      11       0    54.5    45.5    0
合   计    52    267    415     40     774      6.7   34.5    53.6    5.2  


三、复发率

表19-10为随访情况。经PDT治疗的鲜红斑痣病灶在随访期间均未见复发，其中随访时间最长者已达9年，随访一年以上的病例超过50%。说明鲜红斑痣扩张畸形的毛细血管网经PDT治疗后，一旦被破坏，便难以修复再生，复发的可能性很小。因此，PDT治疗鲜红斑痣的疗效稳定而可靠。

表19-10    随访时间与人次
时    间               人次数                 百分比(%)
半年以内                 391                     29.1
1 年以内                 318                     23.6
2 年以内                 347                     25.8
2 年以上                 290                     21.5
合    计                1346                    100.0                                                                  


四、不良反应

HMME-PDT较HpD-PDT方法治疗鲜红斑痣具有反应轻、愈合快、不良反应少、安全度大、避光期短、色素沉着轻、护理容易、重复治疗间隔期短之优点。

表19-11   HMME组和HpD组治疗后反映情况
                  HMME组                  HpD组
水肿期     
  水肿时间         3 ~ 7 天                    3 ~ 7天   
  水肿程度         正常                       正常
结痂期
  结痂率           < 50%                      > 70%
  结痂厚度         薄痂67%，厚痂7%          薄痂45%，厚痂27%         
  结痂时间         2 ~ 4周                     3 ~ 6周  
感染率           < 1%                         < 3%
不良愈合         <3%，其中>70%搔抓所致       <7%，其中>70%感染所致
恢复期
  避光期           1 ~ 2周                     4 ~ 12周
  色素沉着程度     轻                          重
  色素消退时间     1 ~ 4月                     3 ~ 6月
重复治疗间隔     1月                        3月                                                                                                                           



第八节          治疗方法

一、治疗前准备

1、治疗前应使患者或儿童患者的家长详细了解治疗后的反应及在不同法应阶段所采取的护理措施和注意事项。
2、治疗区准备：根据病变大小和部位，尽量取平面，有毛发遮盖处(眉、须和发迹边缘)需剃除赶紧，以免影响照光。病变周围非治疗区特别是鼻唇沟及肌肉交叉薄弱处，应用胶布仔细贴盖，并以双层红黑布严加遮盖。

二、光敏剂给药和激光照射

1、光敏剂给药方法：必须先做皮试，以注射用水或生理盐水将光敏剂稀释至0.01mg/ml，皮下注射0.1ml，注射区避强光，20分钟后观察注射区皮肤反应，阴性者方可用药。应选择易避光的较粗大静脉，防止药液渗漏到血管外。以光敏剂原液在避强光条件下直接静脉推注，推毕后应再推入数毫升生理盐水，使血管内药物浓度下降，防止该处发生光敏反应。光敏剂在准备和注射过程中均需避免在灯光或日光下暴露过久，以免降低药效。
2、光敏剂剂量  HpD为3.5~5.0mg/kg；HMME为4.5~7.0mg/kg。
3、激光器  鲜红斑痣的PDT治疗可使用以下几种激光： 氩离子激光，如美国 Coorper公司生产的AURORA/M型氩离子泵染料激光器，输出波长为488.0nm和514.5nm，连续输出。KTP/532激光，如中国信息产业部电子第十一研究所生产的JY-B型倍频YAG激光器，输出波长532nm，脉冲输出，脉冲频率1~10KHz，脉宽200~300ns。铜蒸气激光，如中国科学院电子研究所生产的IECu-10型铜蒸气激光器，输出波长510.6nm~578.2nm，脉冲输出，脉冲频率6KHz，脉宽20~40ns。
4、激光照射方法  在光敏剂静脉注射同时给予激光照射。光纤输出，垂直照射。照光过程中要注意调整照射角度，力求整个治疗区得到均匀照射。病变面积大者可一次先后治疗两个病灶区，即两个光斑治疗。
5、照射计量  照射功率密度为50~120mW/cm2，能量密度为80~250J/cm2。照光前后及照光过程中需用功率计监测输出功率的变化。

三、治疗区观察和光剂量的调整

在激光照射过程中，鲜红斑痣治疗区对PDT主要表现为褪色、暗紫色加黑点、暗紫色或颜色略暗等几种治疗反应类型。治疗反应类型与鲜红斑痣的病变分型、治疗次数和治疗效果有关。它反映了红斑区异常毛细血管网受光敏损伤的程度，是治疗中确定最佳照射时间、保证治疗安全有效的重要客观指标。
第一次PDT治疗中，粉红型病灶以褪色型反应最多见，占65.2%；紫红型病灶以略暗型反应最多见，占69.8%；增厚型病灶以暗紫型反应最多见，占42.0%。行第二次PDT治疗，治疗区的反应类型可发生变化，如粉红型病灶以略暗型反应最多见（占75.0%），紫红型和增厚型病灶的褪色型反应明显增多（分别由6.1%和12.5%增至27.3%和31.3%）。暗紫色加黑点型反应的疗效最好，Ⅰ级疗效者为64.3%，Ⅱ级疗效者为35.7%；褪色型和暗紫型次之，达Ⅰ、Ⅱ疗效者分别占92.6%和87.1%；略暗型疗效最差，达Ⅰ、Ⅱ疗效者只占48.0%。
在行鲜红斑痣的PDT治疗前应明确病变分型，对异常毛细血管网的数量、深度等情况进行初步判定，根据病灶类型与反应类型间关系特点，对病灶在治疗过程中可能出现的反应类型进行预测，进而判断其疗效。如果病灶在治疗中较快出现褪色、暗紫色加黑点、暗紫色等反应，照射时间可适当缩短；反之则应适当延长照射时间，以免因光剂量不足而影响疗效。但应注意，并非增加照射时间就一定会出现预期的反应类型，应结合年龄、肤色、光敏剂用量、病变部位等多种因素综合考虑，以免因剂量过大造成皮肤损害，遗留瘢痕。不同鲜红斑痣患者对PDT治疗的敏感性差异较大，治疗经验不足者应遵循“宁小勿大”的原则来确定照射剂量，特别是首次治疗。

四、治疗后处理

1、避光  光敏剂输入体内后即应避免日光或强灯光照射全身皮肤，用HpD者一般需避光1个月左右，用HMME者一般需避光5~7天，此后可逐渐增加受光强度，如无光敏反应可恢复正常生活照光。
2、照光后约1h治疗区局部皮肤开始出现水肿反应，一般持续3~5天。可给予强的松片5mg，每天三次，（儿童酌减），连服3天，以减轻水肿。同时应多食富含维生素C、E、胡萝卜素及纤维素的食物，以减轻光敏反应，促进光敏剂从体内排除。
3、水肿后期常出现少量渗出，可用无菌绵球轻轻蘸干。如眼周围治疗区分泌物较多时，可用蘸有0.25%氯霉素眼液的绵签擦去分泌物。
4、照光2~4周左右为结痂期，应注意避免外力触碰痂面。用HpD者有时会出现较厚结痂，应注意痂下感染，一旦出现应及时进行有效的抗感染治疗。鼻唇沟、口角处结痂者应尽量减少该处的肌肉运动，以免肌肉牵拉撕裂痂面引起感染或愈合不良。

五、重复治疗问题

采用HpD作为光敏剂，重复治疗间隔时间要在3个月以上；采用HMME作为光敏剂，重复治疗间隔时间要在1个月以上。
（顾瑛、刘凡光）

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