肺动脉支架的应用现状及进展

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肺动脉支架的应用现状及进展

上海交通大学医学院附属新华医院 作者：孙锟　 2007-6-1

    目前，肺动脉狭窄的治疗方法有开胸手术、经皮球囊血管成形术、经皮支架植入术。三十多年以来，支架植入治疗肺动脉狭窄发展迅速，很多情况下已经成为首选治疗方法。随着近年来可降解支架的出现，配合内外科镶嵌治疗概念的提出，经皮肺动脉支架植入更是显示出它强大的临床应用潜力。本文就经皮肺动脉支架的应用及发展进行综述。
    一、应用指征
    目前临床上对于肺动脉支架的应用范围包括：（1）单纯肺动脉狭窄患者，用于解除肺动脉的狭窄，避免开胸手术；（2）合并其他心脏畸形，可以作为内外科镶嵌治疗的一部分，例如经皮肺动脉支架植入治疗法洛氏四联征残余肺动脉分支狭窄；（3）姑息治疗，例如在右室流出道至肺动脉的外管道狭窄时可以植入支架延长外管道的寿命，减少患儿的手术创伤以及体外循环的使用。
    目前年龄和体重不再是限制支架植入的因素。Zeidenweber等报道了在19个平均年龄9.7个月，体重平均7.1kg的患儿，接受右室流出道至肺动脉的外管道或肺动脉分支的支架植入。Zartner P等在一名26周早产儿6周龄体重1.7kg时进行了支架植入，均未发生严重并发症。

    二、儿科用肺动脉支架
    目前临床上广泛应用的是各种金属支架，用来制作支架的金属材料主要是不锈钢、铂铱合金、钽、钛、镍钛合金以及钴铬合金等。临床常用的Palmaz Genesis支架及Cheatham Platinum支架等均为铂铱合金、钽或镍钛合金编织而成。
    金属支架存在许多固有的缺陷：（1）易至血栓形成而需长期抗血小板治疗；（2）金属支架如与管壁不密合常出现植入后残留小缝隙；（3）在核磁共振及CT检查时出现伪影；（4）可能改变血管的几何构型使分支堵塞；（5）更重要的是金属支架为“非生长性”材料，会阻碍管腔的后续重建及扩张，存在需要再次手术取出的潜在风险（6）部分金属材料释放的金属离子对局部组织有毒性作用，如镍离子。
    Ewert等报道了一种新的可再扩张的“可生长”支架，这种支架是用可吸收缝线将沿纵轴切开的两半支架缝在一起，缝线吸收后，两半支架之间的血管壁可以得到一定程度的生长，在需要时，也可进行适度的再扩张，但除了“可生长”性，这种支架依旧不可避免地存在金属支架的其余缺陷。
生物可降解材料是指那些材料被植入生物体内后，由于体内组织液、各类生物酶和细胞等的作用下，植入的材料会按照一定规律(即在一定的周期内发生一系列的生物学、化学的反应等)发生水解、降解，最终分解成生物体可以吸收的多聚物、小分子，并且这些物质能够进入生物体的代谢系统，或者植入的器件会诱导生物体特定细胞的生长，逐渐演变为生物体的自身组织。
    目前的可降解支架根据基础材料，可以分为多聚材料和金属两种。
    基于多聚材料的支架种类较多，常用的多聚材料为多聚左旋乳酸，Tamai等应用L聚乳酸制成的金属可降解支架植入治疗15例冠状动脉狭窄患者，手术均获成功。6个月随访发现生物可降解支架治疗冠状动脉狭窄不仅可行、安全，而且有效，病灶的再狭窄率及靶病灶的再血管化率在可接受的范围，无死亡发生。但进一步研究发现多聚物制成的支架的机械支撑力较金属支架弱，需通过增加支架结构厚度才能达到近似的强度，从而限制了其在小管径血管中的应用；而且由于在常规造影下无法显影，增加了支架准确植入的难度；并且这类支架具有较明显的局部炎症反应；降解速度过慢，再狭窄率较高。
    目前已有金属材料制成的可降解支架应用于先心患儿的报道，显示了此类支架应用于先心患儿的优势：（1）、金属材料具有足够的半径支撑强度，对狭窄血管可以起到良好的机械支撑作用；（2）、具有良好的生物相容性，目前常用的铁和镁2种主要金属元素在降解过程中没有发现对人体有毒性损害；（3）、金属可降解支架的降解速度较快，避免了血管内异物长期存在引发的炎症反应或者血栓形成等副作用；（4）、动物研究显示铁的氧化代谢产物对新生内膜增生和血管内血栓形成有一定的抑制作用，镁的代谢产物可以促进内膜化的速度；（5）、在植入可降解支架后狭窄的血管能够自行重塑和发育。Zartner等在2005年首次报道了可降解支架应用于一名26周早产婴儿，将镁合金制成可降解支架植入该患儿的左肺动脉后显示左肺灌注明显改善。虽然患儿血清镁离子浓度在术后第二天达到1.7mm/L，但在48小时内就恢复了正常。在植入后5月余，患儿死于严重的肺炎，但尸检显示可降解支架并未对周围组织产生不利影响，初期的炎症反应，经过5个月时间，已经渐渐减轻，残留的未降解组织也不影响之后的手术或者其他操作，最终这些未降解的磷酸钙组织将被纤维肌细胞取代。经过对植入前后肺动脉直径的测量发现，植入左肺动脉的支架直径为3mm，在尸检时测量到的左肺动脉的直径是3.7mm，提示植入可降解支架后可以保护患儿的肺动脉自身生长性。
    三、临床应用
    1．应用范围：
    （一）、右室－肺动脉外管道
    很多复杂型先天性心脏病需要手术中建立右室流出道至肺动脉的同种异体或者人工生物管道。由于受到外部压迫、弹性回缩或者血栓形成等原因影响，外管道有很高的再狭窄率。5年内因再狭窄需再次手术替换管道者可占5%－32%，而10年内再次手术者达到41%－100%。由于患儿本身存在解剖异常，再加上前次手术后的局部粘连，再次手术容易损伤心脏和大血管，术后创面渗血也较多，短期内进行再次开胸手术的风险较高。球囊血管成形术可以延缓手术替换管道的时间，但是单纯球囊扩张无法维持良好的术后效果。O Laughlin等首次报道了6例经皮支架植入术治疗右室流出道至肺动脉的外管道狭窄，术后即刻管道狭窄明显减轻，跨管道压差降低。Petit等报道7名年龄在10－177天的单心室患儿，建立右室流出道至肺动脉的外管道{MOD}肺循环，术后因管道近端、远端狭窄或者血栓栓塞导致肺血不足，外周血氧下降，出现明显紫绀，在外管道中植入支架后，经皮血氧由术前给氧状态下平均64%上升至81%。Aggarwal等经过10年的回顾研究，结果显示支架植入治疗右室肺动脉外管道狭窄或者再狭窄的效果肯定。
    （ 二）肺动脉分支狭窄
    上世纪80年代Mullins 等首次报道了应用支架治疗先心患者的肺动脉分支狭窄。除了原发的肺动脉狭窄，在小儿先心患者中，由于疤痕组织或其他某些外力压迫引起的继发的肺动脉狭窄较为常见，支架的机械支撑作用可以有效的防止邻近结构对血管的压迫，同时又能避免发育不良的血管壁的弹性回缩，减少或者延缓再狭窄的发生。目前，支架植入治疗肺动脉分支狭窄已经被广泛接受。Gameren等的多中心的报道中可以发现左右肺动脉分支狭窄是接受支架植入的最多见的原因。
    （三）、内外科镶嵌治疗中的应用
    某些远端的肺动脉狭窄由于外科手术的不可及性或需要长时间的体外循环，可能会对患儿造成不必要的伤害。Nykanen等曾报道了采用经导管介入和手术结合治疗先心病合并外周血管狭窄的尝试，通过回顾性研究认为介入和手术相辅相成是治疗某些复杂先心病的一种较为有效而安全的途径。国内王树水等将镶嵌治疗分为外科手术前或手术后，并报道1例法洛四联症(TOF)根治术后1年左肺动脉残余狭窄，狭窄处直径6.5mm，压差42mmHg，后经皮导管置入一直径12mm的自膨胀金属支架，之后造影示狭窄处直径12mm，随访6年后，超声示左肺动脉血流通畅。
    2.早期并发症及处理
    Gameren等的多中心研究资料提示，支架植入的早期并发症主要为球囊破裂、管壁分离、支架错位或者栓塞形成、肺水肿等，在所有并发症中将出现死亡、威胁生命的血流动力学紊乱、需要手术处理或者发生持久解剖或者功能损害的归为严重并发症，并发症总的发生率是19%，发生严重并发症的概率为6.5%，在129例左肺动脉狭窄的患者中发生并发症的占19%，94名右肺动脉狭窄者中为13%，而在11名右室流出道狭窄者之一比值高达46%，发生严重并发症的比值分别为8%，4%和18%。统计显示，使用预装支架的病例发生并发症者较少，但由于目前预装支架无法适用于大管径血管，因此其实际意义受到质疑；小年龄儿，尤其是小于1岁的患儿，由于往往存在严重的基础疾病，发生严重并发症甚至死亡的几率大大增加；另外，原发病变进行支架植入较之术后原因引起的狭窄，引起并发症的几率增加；操作者的经验虽然在总的并发症发生率方面无明显影响，但是有经验的介入医生有可能可以降低严重并发症发生的可能。
    Aggarwal等报道在支架植入时发生球囊破裂、支架断裂、支架移位、堵塞分支血管以及假性动脉瘤形成；Butera[等在著作中提到，裸支架植入后动脉瘤发生率大约在5%左右，利用覆膜支架对18名先心患者进行了植入，其中部分患者在前次裸支架植入或者球囊成形术后已经有动脉瘤形成，在此次覆膜支架植入后，没有发生新的动脉瘤形成，原有动脉瘤也没有在术后造影上显像。
    Petit等报道在RV-PA管道中植入支架时，长鞘通过三尖瓣及右室时容易出现并发症，如低血压，室上性心动过速和完全性心脏阻滞（CHB），其中一名患儿最后安装了心外膜的起搏器。Vance报道了21个年龄在10月—20岁的先心患者，没有使用长鞘的情况下，成功地将支架植入病变部位，这些病变部位主要为左右肺动脉和主动脉。其中有一个婴儿长鞘递送支架失败后改用短鞘，成功的在狭窄的右肺动脉中植入了2个支架。对于分支附近的血管狭窄，支架植入可能会阻塞了某个分支的开口，不使用长鞘递送时，可以将一个支架保埋在2个球囊外面，其中一个球囊经支架的侧孔，进入一侧分支，这样可以在造影的帮助下及时发现并避免支架进入侧枝。
    当患儿由于中心静脉插管损伤或者梗阻等原因无法使用，或者为了在小年龄儿甚至是新生儿，植入一个最大直径可以达到成人标准的支架时，肝静脉入路可以避免发生血管损伤等并发症。  Abrams等报道一名4月龄患儿，主动脉弓离断，右肺动脉起始于主动脉，利用标准长度的鞘管和Genesis支架经肝血管路径，在右肺动脉狭窄处植入支架，没有发生肝出血或其他严重并发症。
    3．中长期疗效及远期并发症
支架再狭窄是最主要的支架植入后长期的并发症。支架内再狭窄和球囊扩张后的再狭窄的机制不同。后者主要是弹性回缩，而前者主要是由于平滑肌细胞的增生、迁徙，细胞外基质以及胶原合成促使新生内膜过度增生导致支架内管腔狭窄。支架内血栓形成在冠脉支架再狭窄中是个重要的因素，但在先心病患者中的报道并不多见。Butera等报道一名11月龄女孩，5月大时在左侧肺动脉植入2个支架，在随访中发现患儿仍有进行性的紫绀，造影提示支架狭窄，跨支架压差为50mmHg，并且左肺动脉内支架远端肺动脉发育不良采用切割球囊治疗后狭窄支架内径从2.5mm增加到4.8mm，压差降至25mmHg，经过18个月左右的随访疗效稳定。McMahon等报道由于支架降解后机械支撑作用的减退而发生血管受压，发生了再狭窄。
    四、前景展望
    可降解支架具有极大的临床应用潜力，但是即便如此，在其广泛应用于临床前，尚需要进一步的研究改进。
    McMahon等主动脉和肺动脉之间的侧枝中植入一枚可降解的镁合金支架后的4个月，再次出现血氧饱和度的下降，造影提示植入部位由于支架的降解，其支撑作用消失而出现了再狭窄。最早的研究倾向于减慢支架的降解速度，给机体足够的时间形成完整的内膜覆盖，避免碎片形成血栓，但不必要的过慢的速度会影响血管的生长，延长局部的炎症反应，而且研究表明目前铁为基础材料的可降解支架即使植入一年后，其主体仍然保留完好，因此现在学者们认为应该通过改变支架的组成成分以及物理结构来加快支架的降解速度。如何选择最适当的降解速度是十分重要的研究课题，目前认为基于外界压迫造成的血管狭窄，不适合应用可降解支架。此外，对于可降解支架，内膜过度增生是引起支架内再狭窄的最常见原因。这也许可以通过支架携带某种药物甚至是基因作用于局部组织，抑制细胞及基质的过度增生，减慢或者避免再狭窄的发生。
    五、总结
    经皮肺动脉支架植入是一种被广泛接受的治疗肺动脉狭窄的方法，但目前该方法的临床应用存在一定限制。可降解支架的出现打破了这些限制，进一步提高了经皮肺动脉支架植入的临床应用潜力，只是在目前，如何保证可降解支架应用于先心患者的长期有效性和安全性，还需要进一步的观察研究。

踏**痕

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