【转贴】胺碘酮应用指南解读

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胺碘酮应用指南解读
1. 简史
(1) 胺碘酮(amiodarone  AM)于1962年在Belgium(Labqz 1nc)
      合成
(2) 60年代它作冠脉扩张剂治疗心绞痛
      (Vasteseager Metal Acta Cardiol, Belg. 1967:22:483-500)
(3) 70年代Rosenbaum把它引入抗心律失常治疗(欧美、南非)
(4) 1985年美国FDA通过用于危及生命的VT/VF，也用于AF
2. 早期药理学和药代动力学的认识
80年代已基本认识了它的电生理作用和药代动力学
(1) 延长心肌细胞动作电位，包括旁道，具奎尼丁样作用
(2) 具－受体阻滞作用
(3) 抑制心肌收缩力低于其他AAD
(4) 除抑制SAN、AVN活性外，无其他电生理毒性
(5) 600mg/d，10天后摄取量与排量相等
(6) 脂肪、肌肉含量10－30倍于血浆量
(7) 血浓度与抗心律失常活性无相关性
3. 为何现在要制订应用指南
(1) 90年代后AM使用全球性增长
     到1998年占了总的抗心律失常药物处方的24.1％
     其中欧洲占34.5％
            北美占32.8％
            拉丁美洲占73.8％
            亚洲国家占的比例较小
(2) AM使用范围扩大，几乎适用于各种室上速和室速
(3) 其有效性和安全性有了循证医学证据
     因此有必要规范它的使用方法、指征
             ( Connol ST     Circulation  1999: 100:2025-2034)
4. 药动学特征(1)
正确使用AM，必需了解它的药动学
(1) 脂溶性，口服吸收不完全(30%－50%)
(2) 被组织广泛摄取，但个体差别甚大
(3) 清除半衰期
      静注从血液中消失很快，分布到组织(不是真正的T 1/2)
     口服真正的清除半衰期60天以上
药动学特征(2)
(4) 达到组织稳态浓度，需有较长的负荷期(达数周以上)
(5) 600mg/d－1200mg/d口服负荷1－2周，不一定能见到预
      期治疗效果，不代表远期无效
(6) 负荷量越大，起效越快
(7) 血浓度测定并不能预示临床治疗效果
药动学特征(3)
(8)   AM活性代谢产物去乙基胺碘酮(DEA)
              长期应用，DEA血浓度可超过母药
(9)   血浆浓度(AM)超过2.5mg/L，则毒性危险↑
(10) 室速、室上速远期治疗的最佳维持量200－400mg/d
        个别病例100mg/d也能有效
(11) AM通过肾脏途径排出很小，肾功能不全者应用安全，
        AM及EAD不能经透析排出
5. AM急性电生理作用 (动作电位  1)
(1) 降低Vmax
(2) 表现浓度、频率、电压依赖
(3) 对静息膜电位无影响
(4) 对APD影响，分歧意见较多
     基本不影响QT间期
(5) 可抑制慢反应细胞活性
AM急性电生理作用(离子通道 2)
(1) 抑制INa 0.1－7.3µM，IC50 3.6 µM
     钠通道从失活状态恢复延迟
     使用依赖阻滞
     膜电位降低，INa抑制加强(电压依赖阻滞)
(2) 抑制ICa-L   1－3 µM
     失活态阻滞强于静息态
     使用依赖
     3H－Nitrendipine证明AM的IC50～0.25 µM
     (竞争抑制)

(3) 抑制外向电流
     ① AM 10 µM抑制Iks
     ② AM也能抑制Ikr(5 µM)
     ③ 对Ito的抑制作用尚不清楚
     ④ AM 10－20 µM抑制Ik1的内向、外向成分分别14％
          (-120mV)、12％(-50mV)
     ⑤ 抑制IK.Na  0.1-10 µM， IC50  1 µM
          有助于治疗急性心肌缺血、洋地黄过量、快速  
          心律失常
     ⑥ 抑制IKACh     IC50～2 µM，有助于中止AF
AM的急性电生理作用(特征3)
(1) 抑制内向INa、ICa-L
      呈电压、使用依赖
      抑制心肌细胞兴奋性(自律)和传导性
(2)  对Iks、Ikr、IKACh、IKNa都有抑制作用
      抑制Ik1的浓度较大
      抑制Ito的作用尚不清楚
(3) 急性AM对APD影响不定的原因
      AM对内向电流的抑制使APD缩短
      AM对外向电流抑制使APD延长
      AM浓度不同、实验动物不同、心肌组织不同、
      实验条件不同，对内向外向电流有区别
6. AM慢性电生理作用(动作电位 1)
① 对房、室、SAN、AVN、浦氏纤维的APD均延长，
     相应的REP也延长
② 慢性口服的I 类作用有较大的分歧意见
     以Singh和Gallagher二组学者意见，对Vmax无影响
     以Mason等学者意见，Vmax表现使用抑制
     一般认为对Vmax无影响，在高组织浓度时Vmax轻
     度抑制(↓18%)
③ APD延长的频率依赖与其他III类药物不同
     AM表现APD延长，频率依赖呈“钟”形
     或随频率增加(0.1－3.3HZ)呈线性延长
     Ikr阻滞剂APD呈反转使用依赖
AM慢性电生理作用(离子流 2)
          AM 80－100mg /kg/d      7天－4周
     ① ICa-L        电流密度  ↓   13－62％
     ② Ikr           电流密度  ↓           61％
     ③ Iks           电流密度  ↓           45％
     ④ Ito           电流密度  ↓    23－44％
     ⑤ Ik1          电流密度  ↓            44％
          因此慢性AM作用突出表现APD延长

        

AM慢性电生理作用(特征 3)
有似心脏甲减样反应
        APD延长
        Iks抑制
        心动过缓
        －受体密度↓
        心脏ATP酶活性↓
        Na/K ATP酶活性↓
7. AM慢性作用机制
(1) 长期服用AM者，Kv1.5的mRNA明显降低(↓41%)
(2)  Kv1.5通道的基因表达，受AM的慢性作用而下调
(3)  分子生物学研究表明，在AM的慢性作用下，Kv家
       族通道结构和功能已不同于原来的通道
(4)  AM的慢性作用在基因水平上修饰了钾通道表达
(5)  正常钾通道的表达需T3介导
       AM在细胞或亚细胞水平上拮抗了T3
       AM拮抗T3经下列三途径：
       ① 抑制T3、T4进入细胞内  
       ② 抑制T4转成T3
       ③ 抑制T3与核受体结合
(7)  实际上AM抑制了T3对钾通道基因的正常表达
8. AM代谢产物DEA作用
(1) 长期应用AM，它的代谢产物DEA可在心肌积聚
(2) AM对Vmax的慢性影响有较大的差别与AM和DEA在
     心脏积聚有关
     ①高积聚(AM 55－104µg/g，DEA 56－66 µg/g)，明显
         抑制Vmax和传导速度
     ②低积聚(AM 4－15µg/g，DEA 1－3 µg/g)可忽略I 类
         作用


(3) AM、DEA积聚高低反映了不同物种的药动学差别
(4) 据放射配体结合研究，DEA与钠通道结合能力与AM相
      似，但钙通道结合能力只及AM的1/10
(5) DEA的急性灌注试验，不延长心室肌的APD延长，浦
      氏纤维的APD略有缩短，SAN活性有↓
      DEA的单次静注增宽QRS波，比AM强2.6倍
      可见在评价AM慢性作用时，还有DEA参与，增加了复
      杂性
9. 哪些心律失常病人适合选用AM
(1) 危及生命的室性心律失常(FDA批准)
     ① 此类心律失常指室颤(VF)
          和血液动力学不稳定室速(VT)
     ② 尤其适用于：
          ⅰ. 急性或陈旧性心肌梗死者
          ⅱ. 左室功能不全或慢性充血性心衰者
          ⅲ. 心梗或心肌病猝死高危不能植入ICD者
          ⅳ.植入ICD频发电击者


(2) 房颤复律或维持窦律(未经FDA批准)，但共识为适应证，
     用于：
     ①器质性心脏病AF
     ②尤其心梗、心衰阵发性AF
     ③既往史无器质性心脏病，但AF其他药物不能控制或
         不能耐受
(3) 非持续性室速或频发室早者，限用于：
     ①左心功能不全，EF<0.35
     ②心肌梗死，多形性室早
     ③单用－受体阻滞剂不能控制者
10. 什么情况需静注AM?
(1) 静注足量AM，可在30min内发挥抗心律失常作用
(2) 血液动力学稳定的宽QRS波心速，尤其MI后
(3) 无脉搏VT或室颤，抵抗电击者
(4) 急性AF 48h内复律，静脉负荷后口服AM，有利于转
     复或维持窦律
(5) 急性AF，不能控制心室率者
(6) 心肺复苏中替代利多卡因
11. AM静脉用法
(1) 为在短期内获得疗效，必需采用静脉给药
(2) 推荐静脉用法150mg/10min静注，1mg/min静滴 6h，
     以后0.5mg/min静滴。心律失常复发者，追加150mg/次，
     24h内追加不超过6－8次
(3) 负荷量>2000mg/d者，低血压多见
(4) 通常静脉用药维持3－4天，不能口服者也有维持
      3－6周
(5) 药液浓度>2mg/ml(5%葡萄糖液)者宜选用大静脉，
     以免发生静脉炎(发生率<3%)

      
12. 如何从静脉过度到口服
(1) 按指南应用
          720mg/d 二周者     改口服200mg/d
          720mg/d>1周者     改口服400mg/d 二周后200mg/d
          720mg/d<1周者     改口服600mg/d  二周后200mg/d
(2) 口服生物利用度30～50％、静脉生物利用度70％
          因此静脉负荷比口服负荷有效
(3) 长期口服AM者，有心律失常复发，也可静脉再负荷
      (监测QT 不延长者提示心肌内积蓄量不足)
13. AM转复AF
(1) 转复48h内AF
     ① 先给静脉负荷150－300mg静注，20mg/kg 24h静滴
     ② 600mg/d一周，400mg/d一周，200mg/d维持窦律
     ③ 有效转复律可达55％－95％
(2) 超过48h AF转复
     ①华发令抗凝，INR 2.0－3.0
     ②600mg/d一周，400mg/d一周，200mg/d 维持
     ③ 不能转复者电复律
14. AMI中AM的应用
(1) 持续性单形性VT，不伴心绞痛、肺水肿、低血压
      AM  150mg  iv/10min (或5mg/kg)，10－15min可重复
      150mg，随后1mg/min  6h静滴(360mg)，0.5mg/min
      静滴18h(540mg)，24h控制在2.2克以内(I、B)
(2) 持续性AF/AFL 伴血液动力学障碍或进行性缺血表现
     电复律不能转复
     电复律后AF/AFL复发
     AM按以上剂量静注后口服   (I、C)
15. 心衰中AM的应用
(1) 器质性心脏病，尤其左心功能不全，有过VT/VF者
     ①无条件植入ICD，应用AM作二级预防
     ②推荐应用AM理由：
         ⅰ. 2年内减少心律失常事件60％
         ⅱ. 负性肌力作用最小
         ⅲ. 促心律失常发生率最低
         ⅳ. 按经验应用AM，优于其他电生理指导下应用AAD

(2) 心衰   SCD一级预防(SCD－HeFT)
     ① 应选ICD
     ② AM不能降低猝死率，也不增加死亡率
(3) 心衰心律失常机制
     ① HF者室律失常常见，死于SCD占50％左右
     ② HF者Ito、Ikr、Iks、ICa-L降低，复极时间延长
     ③ HF者Na/Ca交换活性↑，Ik1↓，－受体反应↑，
          三者促成DAD
     ④ DAD触发活性构成HF VT/VF的主要机制，AM治疗
          有利于抑制DAD活性
16. 室性心律失常AM应用
(1) 室速易复发者，或VF未植入ICD者，需用AM 防止
(2) AM 起始800－1600mg/d分次到总负荷10克
(3) 长期应用200－300mg/d维持
(4) 高危者可与－阻滞剂合用
17. AM在AAD中特殊地位
(1) AM延长复极时间，但不同于其他III类药物
      即使QT显著延长，几乎不发生TdP
      使用不需监测QT间期
(2) 在快速心律时表现钠通道阻滞，但无I类药物的促心
      律失常作用
(3) 具－受体阻滞，但没有－受体阻滞的不良反应，
      －受体阻滞相对较弱
(4) 有钙通道阻滞，但不带负性肌力作用，能用于心衰
(5) 按经验给药，无需电生理试验或Holter指导
18. AM应用绝对禁忌症
(1) 甲亢
(2) 肝硬化或其他严重肝脏疾病
(3) 弥漫性肺纤维化
(4) 以前应用过有严重不良反应
19. 不良反应－肺毒性(1)
(1) 最严重的毒性反应，300mg/d，年发生率<1%
(2) 表现咳嗽、气短、肺间质纤维浸润，肺弥散功能↓
(3) 停药，有的病例可用皮质醇
(4) 多数病例可逆
不良反应－甲状腺毒性(2)
(1) 最常见，长期服药者10％，甲减比甲亢多2－4倍
      治疗第一年甲减6％、甲亢0.9％
      200mg/片内含碘74.4mg
(2) 甲减诊断 T4↑、rT3↑、T3↓、TSH ↑
      甲亢诊断 T3 ↑、TSH ↓，沿海地区较内地少
(3) 甲亢停AM，甲减可不停AM，用甲状腺素替代
(4)  停AM2-3个月，甲状腺功能可恢复
不良反应－肝毒性(3)
(1) 转氨酶(AST)升高，年发生率0.6％
(2) 很少有自觉症状，每6个月查一次肝功能
(3) AST高出正常3倍应停药，除非有危及生命的
     心律失常
不良反应－神经毒性(4)
(1) 表现：共济失调、感觉异常、震颤，外周N 疾病所致
(2) 剂量降低时减轻
(3) 年发生率0.3％
(4) 视神经病变，视神经炎可致失明，期间关系还不清楚，
      应停药
不良反应－皮肤毒性(5)
(1) 日光过敏性皮炎常见，应免日晒
(2) 皮肤兰染着色，尤其面部、眼周围
20. 心脏不良反应
(1) TdP：有报告在极度QT间期延长时，TdP发生率<0.5%
      但有二个大型临床报告，无TdP的发生
      AM服用过程中发生TdP，要检查诱因
(2) 心衰者都能接受AM治疗，仅有个别报告静注抑制左
     室收缩功能
(3) 引起严重心动过缓，需起搏治疗不多，但心动过缓要
      求停药占2.4％
(4) AM可引起除颤阈值升高
     可见AM的心脏毒性比其他AAD小
服用AM前常规检查指标
1. 肝功能检查
2. 甲状腺功能
3. X线胸片、肺功能
4. ECG

服用第一年3个月一次，第二年后半年一次复查
21. AM与药物相互作用
AM抑制经P450途径代谢的药物，包括
(1) 抑制CYP 2C9，降低Warfarin代谢
(2) 抑制CYP2D6，降低BBs代谢
(3) 抑制CYP3A4，降低Cyclosporine和CCBs代谢
(4) 抑制***肾脏排出，抑制P糖蛋白膜转移系统
     因此服用AM要注意干扰其他药物的代谢
22. 总结
(1) 因为AM在抗心律失常上有效性和安全性，是目前应
     用最广的AAD
(2) 它的价值在于能安全地用各种器质性心脏病，尤其心
      梗和心功能不全者
(3) 抗心律失常定位于房颤复律和窦律维持，室速/室颤的
      防止和二级预防
(4) AM 有一定的心外副作用，在长期应用中应加强随访
(5) 应阅读指南细则