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Pulmonary Arterial Hypertension
综述:肺动脉高压Volume 351:1655-1665
Harrison W. Farber, M.D., and Joseph Loscalzo, M.D., Ph.D.
肺动脉高压传统上分为原发性和继发性两类.但是,很明显,这两类高压在组织学和治疗反应上的区分条件十分相似.所以现在WHO根据其犯病机制分为5个GROUP(见表1),并且现在的术语和定义更为精确...本综述主要关注的是WHO分类的group I类肺动脉高压.肺动脉高压的定义为持续的肺动脉升高,静息是大于25mmHg或运动时超过30mmHg,同时肺毛细血管契嵌压和左心室舒张末期压小于15mmHg,肺动脉高压包括特发性肺动脉高压(以前成为原发性肺动脉压)系统胶原血管病肺动脉高压(比如CREST syndrome ),门静脉高血压先天性左向右心内分流,HIV感染,新生儿持续肺动脉高压等......这些状态的肺组织 的组织学表现是相似的:内膜纤维化,内壁增厚肺小动脉闭锁,丛状损害占主导。即使大多数的肺动脉高压的发病机制尚不清楚,但是近年来这一方面的进展还是比较多的。特别是 在特发性肺动脉高压的 分子遗传学方面和细胞生物学方面的进展。在这篇综述中,我们将讨论这些进展及和其他形式的肺动脉高压的关系而更多的关于治疗学方面的进展可以在这一系列的主题里找到。
肺动脉血压过高现在分类已很清楚,即通常为根本性(原发性)和续发性两种。1然而,在那某些条件下的继发性肺动脉高压与原发性肺动脉高压在组织病理学特征上和治疗的反应上是相似的。据此,世界卫生组织(WHO)根据发病机制而不是关联条件将肺动脉高压分为五种类型(见表1)在大多数近期WHO分类的修定版中用一致的命名法来定义肺动脉高压比原先的版本更精确,2其中一组:特定的肺动脉高压为本篇综述最主要的焦点。
表1:世界卫生组织关于肺动脉高压分类的修订版。
肺动脉高压定义为一种持续高度的肺动脉压在休息是大于25 mm Hg或在运动是大于30 mm Hg,同时肺毛细血管平均楔压和左心室舒张末期压低于15 mm Hg。3肺动脉高压组成由:特发性肺动脉高压(以前,原发性肺动脉高压);胶原血管病环境下的肺动脉高压(例如:局限性的皮肤系统性硬化病,即雷诺(氏) 综合征[皮内钙质沉着,雷诺(氏)现象,雷诺德现象,指趾硬皮病及毛细血管扩张综合征,指端硬化和毛细血管扩张]),门静脉高血压,先天性自左向右的心内分流,艾滋病(HIV);婴儿的持续性肺动脉高压。肺的组织学显示在以下的情况是相似的:内膜纤维化,增强的内侧增厚,肺小动脉阻塞,丛状的损害成为主流。4
尽管肺动脉高压在绝大多数过程的发病机理现在还不知晓,但是现在有越来越多的关于特发性肺动脉高压的动态,特别是在分子遗传学和细胞生物学上。在本篇综述中,在合适的时候,我们将讨论这些动态研究并与其他类型的肺动脉高压的关系,治疗的讨论会和与之关联的发病机理一样简要;更多的治疗信息可以在这个主题的近期研究中找到。5,6
血管效应器失调
在肺动脉高压的主要血管变化为血管收缩,平滑肌细胞和内皮细胞增殖和血栓形成。这些发现提示在一些正常关系中存在着干扰如:血管扩张剂和血管收缩药,生长抑制因子和生长抑制因子,抗凝血因子和促凝血因子。这些体内平衡的失调可能导致了肺内皮细胞颗粒的异常和损伤。
前列腺环素和血栓素A2
前列腺环素和血栓素A2为血管细胞主要的精氨(基)琥珀酸类代谢产物,前列腺环素,一个强效的血管舒张剂,激活血小板抑制因子,还具有抗增殖的性质;相反,血栓素A2是一种强效的血管收缩药和血小板促效药。7在肺动脉高压中,这两种分子的不平衡趋向于血栓素A2:8在肺动脉高压病人的小便中,前列腺环素代谢产物(6-酮基-)前列腺环素 F2)的水平减少,反之,血栓素A2代谢产物(血栓素B2)的水平上升,此外,在肺动脉高压病人的中小肺动脉中前列环素合酶的生成也减少,在那些特发性的肺动脉高压中尤其显著。9
内皮素-1
内皮素-1,一种强效的血管收缩药,**肺动脉平滑肌细胞的增殖。10,11肺动脉高压病人的血浆内皮素-1水平升高,12,13,14同时内皮素-1水平与肺动脉血流量值和心输出量呈相反的比例,提示这些血液动力学变化受血管效应器的直接影响。
一氧化氮
化合物一氧化氮,是一种强效的血管舒张剂、血管舒张剂抑制剂和血管平滑肌细胞增殖剂,由一氧化氮合酶系来催化。在肺动脉高压病人的肺血管组织中,一氧化氮合酶的一氧化氮合酶在内皮中的水平减少已被证实。15,16 内皮的一氧化氮合酶如此,然而,特发性的肺动脉高压的丛状损害明显增加,这可能它促进了肺内皮细胞增殖。17
血清素
血清素(5—羟色胺)是一种血管收缩药可促进平滑肌细胞肥大和增生。18特发性肺动脉高压的病人中发现血浆血清素水平升高同时血小板中血清素含量下降,甚至持续发生在肺移植后肺动脉压正常化情况下。血小板缺陷可导致血清素的摄取减少(即,储存池病)与肺动脉高压相关联。在那些服用了食欲抑制剂旋酚氟拉明的患者中,他的血小板血清素释放增加,而它的重吸收受抑制,时间超过三个月,而肺动脉高压的发病率上升。近来,在肺动脉高压病人的肺组织和血小板中,血清素载体(5-HTT),5-羟色胺2b受体(5-HT2B)两者都已被提及到。然而,血清素自身的水平可能并非由肺动脉高压决定的,因为选择性5羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs),它可以升高血清素水平但抑制血清素的运送,在增加肺动脉高压发病率并无相关性,而且实际上,在组织缺氧的环境下起保护作用。
肾上腺髓质素
肾上腺髓质素扩张肺血管,增加肺内血流量,为正常肺中几个细胞群所综合。肺中高水平的肾上腺髓质素信使RNA(mRNA)和它的受体提示此肽在肺循环中承担保持自我平衡的角色,血浆中的肾上腺髓质素水平在肺动脉高压和肺动脉高压联合低氧血症两种情况下都升高,这个升高与右房压、肺循环血管阻力、肺动脉压的上升相关。然而,当前的数据显示,肾上腺髓质素升高作为肺动脉高压的标志比作为病因更恰当。
肠道血管活性肽
肠道血管活性肽,是 一种强效系统的血管舒张剂,可以降低野百合碱诱导形成的肺动脉高压兔和健康人类受试者的肺动脉压和肺循环血管阻力;它还可以抑制血小板催化剂和血管平滑肌细胞的增殖。一个近来的研究报道减少肺高动脉压病人肺和血清中的肠道血管活性肽水平,治疗中给予吸入肠道血管活性肽可以改善病人的临床过程和血液动力学。
血管内皮生长因子
在急性和慢性组织缺氧中,在肺中,血管内皮生长因子(VEGF)的生成以及它的受体,VEGF受体-1(相关磺胺二甲异嘧啶激酶[KDR],或Flk)和VEGF受体-2(Flt)明显增加。在肺高动脉压中,混乱的血管原性反应在丛状损伤和损伤的上皮细胞克隆扩增生成的基础下出现。VEGF 的mRNA和蛋白质在VEGF受体-2和诱导缺氧因子数量上升,诱导缺氧因子和减少VEGF血管原性反应的三个基本信号分子,磷酸肌醇-3-激酶,Akt和致敏反应细胞(src)的损伤已经被检测到。这些观察提示在肺高动脉压中,一种异常的血管原性反应引起的组织缺氧是由于不正常的信号反应。
简要的说,那是一种在肺高动脉压中不均衡的血管效应器导致血管收缩、血管细胞增殖和血栓生成(图1)。治疗的发展基于这些观察(即,依前列醇、一氧化氮和内皮素受体拮抗剂),已经显示在临床上和一些病例中改善肺的血管血液动力学、特发性的和其他类型的肺高动脉压的存活率非常有效。但是,目前仍没有一个作用于血管的分子已证实与疾病的基本发病机理有联系。
图1.在肺高动脉压中肺血管反应的调节因子
TxA2表示血栓素A2;PGI2,前列腺素I2(前列腺环素);NO,一氧化氮;ET-1,内皮素-1;5-HT,5-羟基色胺(血清素);VEGF;血管内皮生长因子;VIP,肠道血管活性肽。
相关的环境因子
在众多的环境因子中,与肺高动脉压发展风险增加密切相关的主要有三个:组织缺氧, 食欲减退和中枢神经系统兴奋药已经似乎有证实机理的支撑。
组织缺氧
组织缺氧诱发全身血管的舒张,但在肺血管系统则诱发血管收缩。组织缺氧的急性效应是有规律的,一方面由于两种上皮细胞衍生的血管收缩药:内皮素和血清素;另一方面由于在肺动脉的平滑肌细胞离子通道活性因组织缺氧介导的变化。急性组织缺氧抑制了这些平滑肌细胞电压门控性钾通道的功能。结果在去极化薄膜上,细胞质中钙的浓度上升,血管收缩。急性组织缺氧引起血管紧张度的可逆变化,然而,慢性组织缺氧诱导结构重建,血管平滑肌细胞的增殖和移行,血管基质沉着的增加。尽管组织缺氧在肺高动脉压的早期发展并不是非常重要的,但它可以促成疾病进展过程中肺血管系统的结构重建。
减食欲剂
早在20世纪60年代就已发现,使用食欲抑制药和肺高动脉压之间存在联系。此时在欧洲,一篇关于减食欲剂延胡索酸阿米雷司发表之后,就形成一个主要的观点在特发性肺高动脉压。尽管这个药物后来推出了药物市场,但在结构上相似相关化合物,如***和右***后来在80年代得到极大的发展。同时这些因子的使用被与肺高动脉压危险系数上升联系在一起。尽管持续使用这些药物可升高肺高动脉压的发病率,但服用这些药物三到四周对高动脉压的改变微乎其微。
中枢神经系统兴奋药
中枢神经系统兴奋药****和{MOD}的使用与肺高动脉压的发病率的升高相互存在联系。尽管这已被建议综合****的污染物扮演这一个起因的角色,肺的高血压发生在使用游离的***和富马酸氨苯唑啉,还有**这个类减食欲剂这些污染物之后。在20个重度{MOD}***成瘾者的解剖学研究中,四例显示没有异物导致微栓塞证据下发生肺动脉的中度肥大,发现与肺高动脉压一致。这些变化的起因并不知晓,而是否中枢神经兴奋药单独可引起肺高动脉压尚不清楚。
其他关联条件
几个共存的条件被证实与肺高动脉压有联系。那些包括硬皮病、艾滋病(HIV)、人类疱疹病毒(HHV)、门静脉血压过高、血小板增多症、血红蛋白病、遗传性出血性毛细血管扩张症在机理上似合理的。
硬皮症
肺动脉病发生于有限制的系统性硬皮病(即肌肤紧仅限制于手指,与指状的疡和经常性的肺纤维化),尤其明显在雷诺(氏)现象变异体中。在解剖学中,超过80%的CREST综合征患者在组织病理学上的变化和肺高动脉压是一致的。然而,在***中,只有10-15%的病人在临床上与肺动脉高压有意义。组织学上的特征与肺高动脉压一致,临床上明显的肺动脉高压偶尔会观察到发生全身性红斑狼疮,结合着结缔组织疾病和类风湿性关节炎。在每个病例中,发生肺高动脉压和雷诺(氏)现象之间存在联系,提示在这些血管病变的发病机理是相似的。 |
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