迷走神经**治疗慢性心衰的机制探索

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作者:张树龙(大连医科大学附属第一医院)

　　自主神经功能紊乱是心力衰竭（简称心衰）的特征之一，主要表现为迷走神经活性减弱及交感神经活性增强。自主神经的这些改变促使左室功能紊乱及心肌重构，早已被认为是增加心肌梗死和心衰发生率及死亡率的原因之一[1]。降低交感神经系统不良影响的治疗措施，如β受体阻滞剂的应用，极大地改善了心衰患者的预后。近来，迷走神经**（Vagus nerve stimulation，VNS）疗法作为增强迷走神经活性的措施之一，不断被引起重视。

　　一、心衰时自主神经的改变

　　心肌缺血早期或血流动力学不稳时，交感神经活性增强能提高心搏出量。但是，长期的交感神经**导致心脏结构重构，引起心肌纤维组织增多，从而发生心肌电学的不稳定及心衰加重[1,2]。随着心衰的持续，迷走神经活性显著减弱，突触传递功能降低。Vatner等[3]利用快速起搏的心衰犬模型，证实心衰时毒蕈碱型受体M2密度下降、Gi蛋白水平升高及腺苷酸环化酶活性降低。

　　目前临床评估迷走神经活性仍较为困难，只能间接通过休息时的心律、心律变异性和动脉压力感受器敏感性等来评价。心律变异性能较好地评价迷走神经功能，在心衰时，迷走神经活性下降，受体密度降低，乙酰胆碱活性降低，心律变异性降低。临床试验证明心律变异性下降是心脏疾病患者死亡的***危险因素。心衰患者动脉压力感受器敏感性显著降低是心衰患者室性心动过速（简称室速）、心室颤动（简称室颤）和全因死亡率增加的预测因子[4]。

　　二、VNS在心衰患者中的应用

　　VNS已有20多年临床应用经验，最早用于治疗药物难治性癫痫，直至今日已有大约50,000患者接受了此治疗。基于动物实验的可行性，及应用于癫痫患者的安全性，Schwartz等[5]首次进行了自身对照的临床Ⅱ期实验，尝试将VNS用于心衰晚期的患者。

　　VNS治疗的入选标准为：缺血或非缺血性心肌病所致的器质性心脏病患者，经最优化药物治疗后仍有临床症状并伴随LVEF≤0.35，NYHA分级Ⅱ～Ⅲ级，窦性心律，24 h平均心律为60～110次／分。排除标准为患者有哮喘，慢性阻塞性肺病，胃肠出血病史，消化性溃疡，胰岛素依赖性糖尿病，青光眼，显著的AV延迟（PR间期＞240 ms）。所有入选患者均无心脏再同步化治疗计划[5]。

　　VNS器（CardioFit 5000，BioControl Medical，Yehud，Israel）由电子脉冲发射器、神经**电极和心腔内双极感知电极组成。脉冲发射器通过双极电极感知心腔内心电活动，并在R波后一定的延迟期内发放神经**信号。当心律下降到预定最低频率以下时，神经**器自动停止神经**以避免心律过慢。神经**电极是非对称的多点接触的双极卡肤电极，阴极设有专门的感知迷走神经动作电位的电子元件，同时阳极有阻滞涂层，因此能够优先激活传出神经。VNS器植入后前4周逐渐增加电流强度（uptitration），直至电流强度达5.5 mA或心律较基础心律下降5～10次／分或患者开始出现不良反应。**的时间依据患者出现的临床症状调节，并逐渐达到**10 s停止30 s的最长**时间。3例患者在随访的早期死亡（3个月内），6个月后29例患者静息心律明显降低。心衰患者明尼苏达生活质量评分改善（MLwHF），6 min步行距离增加，左室收缩末容积显著减少，NYHA分级改善，LVEF也有明显增加。23例患者随访超过1年[6]，2例死于随访的6～12个月，其中1例死于心衰加重，另1例死于急性心肌梗死。1例接受了心脏移植。2例终止了VNS，但是NYHA分级、6 min步行、MLwHF、左室射血分数、左心室收缩末期容积、心律变异性等与初始相比仍有明显改善。

　　VNS最常出现的不良反应是轻度咳嗽，尤其在**初期更容易出现。其次还有神经**侧下颌区疼痛，音调改变或发声困难等。显著的心律下降很少发生，因为如果心律下降至预设的最低频率，**器的**将自动停止。

　　三、VNS治疗心衰的可能机制

　　1. VNS对左室功能的影响

　　在微血栓心衰犬模型[7]，长期VNS单一治疗能减少左室收缩末及舒张末容积，显著改善LVEF及舒张功能，且这些改善不增加心肌氧耗，对于心衰的长期治疗尤为重要。研究还发现左室收缩功能改善及左室容积减少与血浆N末端脑钠肽前体水平的减少有关。在已经应用β受体阻滞剂治疗心衰犬模型，VNS仍能显著增加LVEF，减少左室收缩末容积。最大心律也显著减小，而最小心律及平均心律则没有显著差别。提示VNS可缩短心肌超负荷活动的持续时间，可能是***于β受体阻滞剂外的优势[8]。

　　2. VNS与炎症

　　炎症可能是心衰患者的一种机体反应，炎症介质可能对机体有一定作用，如炎症因子对于心肌梗死的恢复至关重要，但是不适当的炎症反应也可能带来不良后果[9]。迷走神经兴奋可以通过反射抑制细胞因子，减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等多种炎症因子的释放，起到抗炎、保护心肌细胞的作用[10]。在微血栓动物模型左心室组织及血浆中TNF-α和IL-6显著升高，长期单一VNS治疗能够使其减少[11]。

　　3. VNS与一氧化氮（NO）

　　NO在心脏中由NO合酶（nitric oxide synthases，NOS）合成。NOS有3种同工酶：血管内皮NOS（eNOS），在血流增加、心脏负荷加重和缓激肽的作用下生成；诱导型NOS（iNOS），在疾病状态下，由心肌细胞合成；神经型NOS（nNOS），可由迷走神经末梢合成。NO在调节细胞生长与凋亡、血管舒张、抗血栓形成生理过程中起着重要作用。心肌细胞产生的NO能够改善心肌收缩及舒张功能，增加冠脉血流。

　　长期VNS能够显著增加心肌nNOS的表达。Brack等[12]在**兔子迷走神经的同时应用免疫荧光标记心脏NO分布密度，发现NO在心室的分布密度与**强度相关。这种效应能被选择性nNOS或非选择性NOS抑制剂所消除。因此认为VNS能够调节NO释放，进而影响心衰的发生与发展。VNS引起的NO释放与冠状动脉的灌注压无关，因此推测VNS**时eNOS可能不是心室内NO增加的原因。

　　4. VNS与心律失常

　　（1）VNS与心房颤动（房颤）：房颤加重心衰患者的症状，50％的NYHA分级Ⅳ级的患者伴有房颤。早先有研究发现，**迷走神经和给予乙酰胆碱可引起显著的心脏电生理变化，VNS可引起心房不应期缩短并诱发房颤。但在心衰患者，自主神经活性失衡可能是导致房颤发生的原因之一。由于心衰患者迷走神经张力减弱，增强迷走神经张力可能会降低房颤发生。一项研究证明，长期VNS能够减少心衰动物模型房颤的诱发率，可能与抑制心房结构重构有关[13]。也有报道显示，在快速起搏心房前行VNS能够阻止心肌电重构。

　　（2）VNS与室性心律失常：心衰患者室性心律失常发生率较高，大约80％以上的心衰患者有频发室性早搏，50％的患者发生过非持续性的室速。心衰患者50％的猝死原因为室性心律失常，与心房相比，迷走神经在心室分布较少。但是，研究显示VNS可以增加心室肌有效不应期，提高室颤的阈值[14]。也有报道认为，迷走神经对心室的影响是间接的，依赖于交感神经的活性，只有在交感神经活性增强的前提下，VNS才会提高室颤的阈值。相对于迷走神经带来的益处，减弱迷走神经张力可能导致心律失常的发生。Osman等[15]在对房颤患者行肺静脉口消融时出现了严重的窦性心动过缓。在此后的心室程序**时诱发了多形性室速及室颤。作者推测心房去迷走神经化可能损害了下游支配心室的迷走神经，因此导致室性心律失常。

　　5. VNS与缝隙连接蛋白

　　缝隙连接蛋白是形成心室肌细胞间通讯和电耦联的主要成分。成年哺乳类动物的心室中，只存在缝隙连接蛋白43（connexin-43，Cx43）。研究发现在动物心衰模型中，Cx43表达减少[16]。在人类，心衰患者Cx43减少导致心肌的传导减慢，动作电位离散度增加，容易引起心律失常[17]。有报道长期的VNS能够显著增加心衰犬模型Cx43的表达[18]。

　　6. VNS与心肌重构

　　基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）激活后能降解细胞外基质，导致心室重构及心室扩张，而金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs）则能抑制其活性[19]。迷走神经活性增强后，乙酰胆碱作用于心室肌细胞上的M受体，激活细胞内的神经元亚型NOS，促进心肌细胞内NO的生成[12]。NO可直接激活细胞内Smad信号转导通路，增强TIMP-1基因的表达，抑制MMP-9基因的表达。此外，NO还可以通过转化生长因子（TGF-β）通路影响TIMP-1及MMP-9基因的表达。因此，激活的迷神经使心肌细胞产生的NO能够通过TGF-β/Smad通路影响MMPs与TIMPs之间的平衡，从而抑制心室重构的进展。

　　四、VNS可能存在的问题

　　VNS可缩短心房有效不应期，增加心房肌细胞电活动的不均一性，影响房室结传导功能及心室肌的收缩功能。当患者处于终末期心衰，他们经历更多的是心动过缓，甚至面临心脏骤停的威胁，而不是室性心动过速或室颤。VNS可能加重这些临床表现。此外，VNS的最佳方案，适应证及不良反应等一系列问题均需要更多的临床实验给出最佳答案。

　　五、总 结

　　动物及临床试验显示，VNS可能是安全、可行且能够很好耐受的，它能够延缓心衰的进程，改善心肌的病理生理学变化。VNS改善左室功能，减轻左室心肌重构，并可能阻止恶性心律失常的发生，这些可能的临床获益或许源自于包括减慢心律、平衡自主神经、恢复动脉压力感受器敏感性、优化NO信号通路、抑制细胞间缝隙连接重构、抑制MMPs等在内的作用机制。VNS有可能开辟一个全新的改善心衰患者预后的治疗途径。

踏**痕

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