有机磷农药中毒治疗经验的总结方法

踏**痕

有机磷农药中毒是常见的急症之一，尽管目前在城市医院此类患者已不多，但在承担临床教学任务时，应当掌握新的治疗技术。我院在抢救有机磷农药中毒大约经历三个里程：1992年前使用阿托品，并曾大量使用。在一段时间内，首次剂量高达100 mg，却未达到预期的治疗目的。1993～1996年使用解磷注射液，1996年下半年后开始使用长效托宁，至今已有9年。我们体会到，以长效托宁为主的新技术，疗效可靠，指征容易掌握。新技术包括重用复能剂，彻底洗胃，检测胆碱酯酶含量，适度阿托品化及适度维持量，绝不能理解为使用长效托宁即可万事大吉。我们虽然病例不多，但每成功抢救1例患者，都是对需进修学习医师的实际教学，从而总结经验，增进学习效果，带动更多地区基层医院的抢救工作。在循证医学理论的启发下，注重临床证据，我们汇集有关长效托宁治疗有机磷农药中毒的文献，对总结的治疗重点问题加以讨论，以助制定抢救有机磷农药中毒程序，规范治疗方法，供医生临床参考。

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长效托宁治疗有机磷农药中毒1484例综合分析

                           

盐酸戊乙奎醚（商品名：长效托宁，军事医学科学院研制）是具有选择性抗胆碱能药物。自1996年开始Ⅲ期临床试验，2003年10月由卫计委批准为“卫计委面向农村和基层推广适宜技术十年百项计划项目”，以取代阿托品救治有机磷农药中毒。汇集长效托宁治疗有机磷农药中毒的临床报告，分析长效托宁与阿托品的利弊，探讨其临床使用特点。

1  研究方法
汇集19个临床医疗单位，共26篇临床研究报告，归纳为19个病例组，以最高病例数的报告计数。按论文质量15组为随机对照试验（RCT），1篇为非随机对照试验，3篇为病例组报告，1篇个案报告。在随机对照试验中，使用长效托宁为治疗组，使用阿托品者为对照组，两组均伍用氯磷定pyraldoxime methylchloride。治疗组病例数最高为424例1篇，148例1篇，80～90例4篇，79～80例1篇，50～60例4篇，48例2篇20例2篇。   
入选RCT组条件：①在同一时间段内，随机分组，如以单、双日分组；②两组基本资料无差异（P>0.05），包括性别、年龄、服毒量、来诊时间及中毒程度分级；③治疗结果均作显著性测定。由于不是统一的多中心研究，各家报告的要点不尽一致，不过病例数多者，统计学分析均较详尽。有1篇报告的治疗组是1996～2000年病例，而对照组为1992～1994年病例，则为非随机对照试验。
2  一般资料
15篇为随机对照试验，治疗组1353例，对照组939例；非随机对照试验1篇，治疗组48例，对照组52例；病例报告3篇，87例；共计治疗组1484例，对照组1091例。其中性别、年龄、服毒量、服毒至来诊时间见表1；只有14组报告有中毒程度分级（见表2）；大多数为经口途径，少部分为皮肤或呼吸道途径；毒物种类见表3。

表1  一般临床资料

                  性 别               年龄（岁）       服毒量       来诊时间（h）
组别     n                                                                         男   女       平均年龄   年龄范围     （ml）      一般     最长

治疗组  1353    492  861          33       8～75       6～300     0.16～6     72
对照组   939    331  608          35      12～73       5～399     0.16～6     70


表2  病情程度分级*

组别       n       轻度（%）   中度（%）    重度（%）

治疗组   1165     389（33.39） 487（41.81）  289（24.80）
对照组    849     304（35.81） 301（35.41）  244（28.73）

*只包括14组报告

表3   毒物种类（治疗组1257例；对照组879例）
毒物 治疗组 对照组 毒物 治疗组 对照组 毒物 治疗组 对照组
甲拌磷 313 86 氧乐果 57 49 *** 17 12
*** 270 195 久效磷 44 47 辛硫磷 14 13
乐果 165 128 复合剂 34 8 达净松 14 11
甲胺磷 143 139 对硫磷 33 30 内吸磷 3 6
1605 103 103 3911 33 24 其他 24 28
其他包括甲基对硫磷、稻瘟散、羧酸磷、***、棉铃宝等。只有13组报告。

3  治疗方法
3.1  首次剂量  均按照一般用量（见表4）。
表4  首次剂量
中毒程度 长效托宁(mg) 阿托品(mg) 氯磷定(g)
轻度 1～2 2～4 0
中度 2～4 4～10 1.0～1.5
重度 4～6 10～20 1.5～2.5

3.2  二次剂量  如首次剂量后，毒蕈样症状不消失，应在30～60 min给长效托宁首次量的半量。如在1～2 h，全血胆碱酯酶未能达到50%（军科院纸片法），给氯磷定首次量的半量。阿托品按传统方法给药。
3.3  继续剂量  是指1、2次剂量后，至阿托品化的剂量，这是最难掌握的用量。多数报告长效托宁每8～12 h重复给1～2 mg。有报告中度患者每6～10 h重复给长效托宁1 mg，氯磷定0.6 g；重度患者每4～6 h重复给药长效托宁2 mg，氯磷定1.2 g[6]。重复给药的指征主要取决于是否存在毒蕈样症状，如出汗、口腔唾液增多。
3.4  维持量  是指阿托品化后的用量，维持患者阿托品化，口干、皮肤干燥、心律90～110 /min，阿托品的维持量为1～2 mg/ h, 长效托宁为0.5～1.0 mg/12 h。
3.5  总剂量及给药次数  一般患者的总剂量及给药次数（见表5）。由于病情差异极大，重症患者的用药剂量绝不能拘泥于此范围，我科1例曾用长效托宁21.5 mg, 氯磷定21 mg。另有报告极重型乐果中毒2例，约用长效托宁44 mg 左右[7]。

表5 长托宁及氯磷定总量及用药次数

中毒程度     长托宁总量（mg）    用药次数        氯磷定总量（mg）    用药次数  

范围    中位数     范围   中位数   范围    中位数     范围   中位数


轻 度      2.0～2.4     2.0     2.0～2.5    2.2   1.0～1.5   1.2      2.2～2.8   2.2
中 度      2.6～7.2     5.7     3.3～12    5.2   1.8～4.2    2.0       3～6     3.0
重 度      7.8～14.5    7.9       —       7.9   2.4～6.8   3.5       4～8     —


4  结果及副作用  
4.1  15组报告死亡、药物过量、反跳及中间综合征病例数（见表6），治疗组均明显优于对照组。
表6  两组死亡、药物过量、反跳及中间综合征病例数
组别 死亡例数（%） 药物过量例数（%） 反跳例数（%） 中间综合征例数（%）
治疗组 17（1.35） 51（4.07） 6（0.47） 6（0.47）
对照组 68（7.24） 115（12.24） 75（7.98） 42(4.47)

4.2  对主要指标显著性差别结果  治愈（住院）时间：认为两组有显著性差别（P<0.01）的有6家，有差别（P<0.05）的1家；治愈率：认为两组有显著性差别（P<0.01）的有3家，有差别（P<0.05）的4家；毒性症状消失时间：认为两组有显著性差别（P<0.01）的有5家；中枢症状消失时间：认为两组有显著性差别（P<0.01）的有3家，有非常显著性差别（P<0.001）的有1家；过量率：认为两组有差别（P<0.05）的有4家，有非常显著性差别（P<0.001）的有1家；反跳率：认为两组有差别（P<0.05）的有2家，有非常显著性差别（P<0.001）的有1家；中间综合征：认为两组有差别（P<0.05）的有2家。对上述指标无1家有相反结果。
有3家报告观察两组阿托品化时间，分别是无差别、有差别及显著性差别；有2家报告观察两组起效时间，均无差别，说明长效托宁与阿托品同样迅速起效，可打消长效制剂起效慢的概念。
4.3  副作用  由于长效托宁是选择性胆碱能受体拮抗剂，无M2受体作用，故不增加心律，其他副作用与阿托品类似，但发生率低。如迟发性神经病，治疗组4例，而对照组18例；血尿与排尿困难，治疗组无1例发生，对照组分别13例与38例。有两组报告CK（P<0.01）,CK-MB（P<0.001），LDH（P<0.05）；同时对照组的心电图异常需要3～7 d恢复，说明阿托品对心脏的毒性作用，而长效托宁对心脏毒性低。据观察长效托宁的副作用以精神症状为突出，有6例表现为谵妄、躁动、高热等[1]。

5 讨论  
5.1  剂量问题  对首次与二次剂量因有明确规定，一般容易掌握，经千余例患者的临床实践，死亡率为1.35 %，说明规定首次剂量是可行的。首次量必须足量，以便迅速消除毒蕈样症状，消除气道分泌物，改善通气，特别是对口吐白沫的患者，但亦不宜过量。最困难的是持续用量，不像阿托品每10～15 min给药1次，长效托宁尚无此类规定，如每8～12 h重复给药，对危重患者可能不够，故笔者专门总结总量与给药次数，以便读者推算出持续量，供初治者参考，对重型或极重型患者，到底间隔多长时间重复给药，亦有待以后总结。规定剂量仅是对一般患者提出范围，最主要的是，要根据临床表现，确定用药剂量。至于用药次数明显少于阿托品，极大减轻护理工作，这已显而易见。
5.2  主要疗效指标分析
5.2.1  消除有机磷中毒症状的时间  （1）消除毒蕈样症状时间，各家报告不一，有认为与阿托品相同[1]，也有认为中、重度患者优于阿托品（P<0.01）[2]；（2）对消除中枢神经症状较有一致意见，明显优于阿托品，据临床研究观察，治疗组1～4 h清醒，而对照组为3～40 h，研究观察分别为1.1±1.0 h与10.8±2.8 h.。这与长效托宁具有中枢作用相符。所以长效托宁用于重度患者优于阿托品，可能与它具有强而持久的抗胆碱能作用有关。
5.2.2  长效托宁的治愈率优于阿托品有11个单位；治愈（住院）时间与过量率优于阿托品者各有7个单位；昏迷患者清醒时间与胆碱酯酶恢复正常时间优于阿托品者各有5个单位；反跳率低于阿托品者有3个单位；中间综合征减少者有2个单位。对上述指标无相反意见，则在总体对比研究都是有意义的，故长效托宁在上述指标优于阿托品。
5.2.3  阿托品化时间的对比研究结果是无差别、有差别及显著差别各1个单位。
5.2.4  对起效时间有不同结果，有治疗组为14.98±7.48 min、对照组为15.03±7.90 min[4]；另一组424例报告，治疗组为4.56±0.06 min、对照组为5.03±1.74 min[8]。尽管两组无差别，说明长效托宁与阿托品具有同样迅速的作用。只要首次剂量使用适当，不需要加用阿托品或解磷注射液，单用长效托宁完全可控制毒蕈样症状，所以长效托宁取代阿托品是有足够根据的。
5.3  阿托品化  目前认为, 阿托品化是指口干、皮肤干燥，如用阿托品，心律90～110/min，不包括颜面潮红、瞳孔扩大。据观察，使用长效托宁，心律平均增加7～15/min，皮肤潮红者为4/26例，体温峰值37.3～38.1℃，平均37.6℃，峰值时间为首次剂量后10～14 h[2]；但亦有报告部分患者心律可达90～100/min。阿托品化的主要指标是口干、皮肤干燥，结合胆碱酯酶活力达50%以上，即可用维持量。对体温的观察显示，抢救时定时观察体温应作为常规项目，不仅可判断阿托品化程度，特别能提示过量的信号。
5.4  监测胆碱酯酶  是判断病情和指导治疗的重要依据，特别是军科院的纸片法，简单易行，结果可靠，但存在酸中毒时呈假性升高。如口干、无汗、胆碱酯酶活性为50%～60%，即可改为维持量。但有1例重症患者，胆碱酯酶活性在40%出院，18 d后才恢复正常。特别要提醒注意的是临床医师必须熟悉本单位检测胆碱酯酶的方法与结果解释，应了解是检测全血抑或血清胆碱酯酶，结果是以单位数表示还是用%表示，笔者遇到某单位用外地纸片法检测胆碱酯酶，正常值25～80 U，患者检测结果为20 U，本应该使用维持量阿托品即可，误认为20%，而继续使用大量阿托品，最终死亡。教科书中的胆碱酯酶标准是用羟肟酸铁法检测全血的结果，一般检验科是不具备的。绝大多数医院都不是中毒专科医院，急诊科医师更不是单纯中毒专业医师，检验科有此检验项目就很不错了，所以急诊科医师必须主动与检验科联系，搞清胆碱酯酶检测的结果与临床意义，正确地与临床结合起来，指导有机磷中毒的抢救工作。
5.5  反跳与极重型治疗  应用超常规量治疗方面尚无专题报告，但个案亦很有参考价值。有一例经用阿托品治疗好转的报告，第3 d出现呼吸、循环衰竭，昏迷，瞳孔散大固定，胆碱酯酶活性20%，考虑反跳。立即用氯磷定5次共9 mg,  长效托宁5次12.5 mg, 21 h后患者清醒，胆碱酯酶活性50%，痊愈出院[1]。有报告2例极重型乐果重度长效托宁与氯磷定的剂量：首次6 mg与2.4 g, 1 h后4 mg与2.4 mg,而后每8 h长效托宁2 mg,第2、3 d出现呼吸困难、出汗、肌颤，又给长效托宁4 mg与氯磷定2.4 g, 肌注，以后用长效托宁每8 h 2 mg, 第6 d完全康复[7]。
5.6  胸片与血气检查  我国有关有机磷农药中毒病情分级已沿用数十年，国外已将胸片与血气结果列入分级中，对判断病情具有更客观依据。
    总之，长效托宁与阿托品相比作用强而持久，具有中枢作用，起效时间与阿托品相当，治愈率高，过量率、反跳率及中间综合征发生率低。据笔者近十年的临床心得，长效托宁确实优于阿托品，但必须结合彻底洗胃，适度阿托品化，以胆碱酯酶结果指导治疗等综合措施，必能提高有机磷农药中毒的抢救水平。

c****i

高屋建瓴 很详细 多谢

冰*

我们这里还是用阿托品,没有见过他们用长效拖宁的啊~`

厄**瓜

你是不是药代啊

逍**然

长效托宁确实优于阿托品，是一个值得推荐的好药，大家可以向药剂科要求进此药。属于阿托品的升级替代产品。

w****6

不错很好

z****m

你是不是药代啊

阳**使

阿托品与长托宁是否可以合用

最****役

长效托宁？
没见过

左***7

深受启发。。。。。。。。。。。。。。。。。。

h****n

阿托品有很大经验性的因素 长托宁对于剂量时间相对可控 急诊不错的选择

好**吟

我们这里早5年前就有过了

生****饭

长托宁所致的精神症状楼主怎么看?
-------------------- 此消息发自iPhone版爱爱医

h****5

多谢，很详细，但是我们这还是一直用阿托品，少部分用过这个，效果还有待分析

w****3

长托宁用了几次，容易过量兴奋烦躁。尤其是和阿托品一起使用。还是单用阿托品计量容易掌握控制。
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