【推荐】脂类及其一些相关因子在抗动脉粥样硬化方面的作用

萧**极

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脂类及其一些相关因子在抗动脉粥样硬化方面的作用

上海交通大学医学院附属新华医院 王文怡 王一尘

提要     有研究发现，脂类及其一些相关因子可干预动脉粥样硬化形成和发展的多个环节，对其作用和调节机制进行深入研究，可进一步认清动脉粥样硬化的发病机制，为动脉粥样硬化的诊治开辟新途径。


近来研究发现，脂类及其一些相关因子可干预动脉粥样硬化（AS）形成和发展的多个环节，在保护血管内皮、抗AS方面，具有独特的作用。
1.n-3系多不饱和脂肪酸（PUFA）
在脂肪酸家族中，既有损害血管内皮的脂肪酸，也有保护血管内皮作用的，如n3系PUFA的二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。Ma等（1）有研究发现，在2 872例45～64岁白人测定的颈动脉内膜厚度（AS的测量指标）与其PUFA 含量和PUFA /饱和脂肪酸比率呈负相关，且这些相关性***于其他AS相关因素。Wang等（2）发现，使用DHA进行预处理培养内皮细胞可下调由肿瘤坏死因子诱导的内皮细胞P选择素的表达，并降低中性粒细胞向内皮细胞的粘附。补充EPA在增加培养内皮细胞膜磷脂EPA和降低其花生四烯酸含量的同时，降低了由氧化低密度脂蛋白诱导的单核细胞向人内皮细胞的粘附。而已知与AS密切相关的外周血单个核细胞对内皮的粘附性是增强的。动物实验和临床实验研究表明饮食补充n-3系PUFA 可降低原发性高血压患者血压水平，延缓高血压病的进展，改善血脂状况而降低冠心病的危险性（3-5）。
2.氧化低密度脂蛋白（oxLDL）自身抗体
     oxLDL由低密度脂蛋白（LDL）在体内氧化形成，作为自身抗原诱发体内特异性免疫反应，其在AS中的病理作用已被公认，oxLDL的自身抗体在AS病变的发生发展中可能具有预防的作用。Shoji等（6）的研究发现，130例健康人的oxLDL抗体滴度与循环oxLDL水平呈负相关，认为正是oxLDL抗体使循环oxLDL保持在极低的水平。Fukumoto等（7）研究了446例健康人，发现颈动脉内膜-中膜增厚与年龄、收缩压、总胆固醇、甘油三酯、LDL等呈正相关，而与oxLDL抗体滴度呈负相关，提示oxLDL抗体对oxLDL的免疫反应在AS的早期阶段发挥了保护作用，预防AS病变发生发展的作用。oxLDL抗体可能通过以下机制起预防AS发生发展的作用：（1）与oxLDL特异结合，形成免疫复合物，中和oxLDL的细胞毒作用，促进其清除，防止血液中的oxLDL浸润血管壁；（2）通过与oxLDL特异结合，封闭其与清道夫受体结合的配基或因位阻效应，抑制oxLDL对巨噬细胞的活化（8）。
3.脂联素（APN）
近年来研究发现，脂肪组织是机体能量代谢过程中起关键作用的内分泌器官（9）。它可分泌多种脂肪因子，其中APN可具有抗AS的作用。体外研究显示，生理剂量APN可抑制粘附分子的表达，从而明显减少单核细胞的粘附；增强血管内皮细胞中的一氧化氮的合成，改善内皮功能，扩张血管（10）。高分子量APN抑制单核祖细胞分化及巨噬细胞炎症因子在巨噬细胞中的表达，从而减少oxLDL的摄取及泡沫细胞形成；减少基质降解，稳定粥样斑块（11）。在体研究发现，高脂高糖喂养球囊机械损伤主动脉内膜的APN基因敲除小鼠，较对照组发生更严重的主动脉内膜增厚和血管平滑肌细胞增殖，而补充APN后，明显减轻该反应，提示APN可能在防止内皮损伤致血管重构中起重要作用。血浆APN升高还可经内皮依赖性和非内皮依赖性方式，扩张血管、改善血管功能（12）。Nakamura等（13）将所研究的123例冠心病患者分为三组，分别是急性心肌梗塞组、不稳定型心绞痛组及稳定型心绞痛组，并与17例对照组进行比较，发现前两组的血浆APN浓度明显低于后两组，前三组的血浆APN浓度又明显低于对照组。低APN血症可作为一个敏感的心血管危险因子和判断冠心病病情预后的重要指标。
4.过氧化脂质体增殖激活受体（PPARs）
    PPARs是一类由配体激活的核转录因子，与甲状腺激素受体，甾体类激素受体，维生素D受体等同属核激素受体，根据其结构及功能可分为3种亚型，即PPARα，PPARβ，PPARγ。其中PPARγ是脂肪生长的重要因子，同时在胰岛素敏感性、细胞周期调节和细胞分化起重要作用，具有抗炎、抗增殖活性，抑制肿瘤细胞生长等（14）。Marx等（15）发现，巨噬细胞PPARγ的表达呈剂量依赖地抑制细胞因子诱导的基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的明胶分解活性，抑制程度与MMP-9减少相关，有助于防止AS斑块破裂。临床研究还发现PPARγ激动剂可使血中C反应蛋白、纤溶酶原激活物抑制物降低，证实PPARγ具有抗炎作用。另外PPARγ与其内源性配体15-脱氧前列腺素J2（15dPGJ2）结合后能够抑制巨噬细胞中与炎症有关的基因表达，诱导内皮细胞凋亡。并有研究发现（16）15dPGJ2可抑制小鼠血管紧张素1型受体（AT1R）基因表达，使得血管紧张素与AT1R的结合减少，抑制血管收缩及平滑肌细胞增殖，发挥抗AS作用。
对抗AS的脂类及其一些相关因子的作用和调节机制进行深入研究，可有助于进一步认清AS的发病机制，并为AS的诊治提供新途径、新靶点。


参考文献：
1   Ma J,Folsom AR,Lewis L, et al. Relation of plasma phospholipid and cholesterol ester fatty acid composition with carotid artery wall thickness: the atherosclerosis risk in communities (ARIC) study.Am J Clin Nutr,1997;65 :551～559
2   Wang Y,Liu Q,Thorlacius H. Docosahexaenoic acid inhibits cytokine-induced expression of P-selectin and neutrophil adhesion to endothelial cells. Eur J Pharmaco,2003;459 :269～273
3   Prisco D,Paniccia R,Bandinelli B,et al. Effect of medium term supplementation with a moderate dose of n-3 polyunsaturated fatty acid on blood pressure in mild hypertensive patients. Thromb Res,1998;91 :105～112
4   Bellenger Germain S,Poisson JP,Narce M. Antihypertensive effects of a dietary unsaturated FA mixture in spontaneously hypertensive rats.Lipids,2002;37 :561～567
5   Kris Etherton PM,Harris WS,Appel LJ.Fish consumption,fish oil,omega-3 fatty acids,and cardiovascular disease.Circulation,2002;106 :2 747～2 757
6 Shoji T,Nishizawa Y,Fukumoto M,et al. Inverse relationship between circulating oxidized low density lipoprotein (oxLDL) and anti-oxLDL antibody levels in healthy subjects. Atherosclerosis, 2000;148 :171～177
7 Fukumoto M,Shoji T,Emoto M,et al. Antibodies against oxidized LDL and carotid artery    intima-media thickness in a healthy population..Arterioscler Thromb Vasc Biol,2000; 20 :703～707
8   Shaw PX,Horkko S,Tsimikas S,et al. Human-derived anti-oxidized LDL autoantibody blocks uptake of oxidized LDL by macrophages and localizes to atherosclerotic lesions in vivo.Arterioscler Thromb Vasc  Biol,2001;21 :1 333～1 339
9   Trayhurn P,Beattie JH. Physiological role of adipose tissue:white adipose tissue as an endocrine and secretory organ . Proc Nutr Soc,2001;60 :329～339
10   Motoshima H,Wu X,Mahadev K,et al. Adiponectin suppresses proliferation an superoxide generation and enhances eNOS activity in endothelial cells treated woxidized LDL. Biochem Biophys Res Commun,2004;315 :264～271
11   Kumada M,Kihara S,Ouchi N,et al. Adiponectin specifically increased tissue inhibitor of metalloproteinase-1 through interleukin-10 expression in human macrophages.  Circulation, 2004; 109 :2 046～2 049
12   Goldstein BJ,Scalia R. Adiponectin: a novel adipokine linking adipocytes and vascular function. J Clin Endocrinol Metab,2004;89 :2 563～2 568
13   Nakamura Y,Shimada K,Fukuda D,et al.Implications of plasma concentrations of adiponectin in patients with coronary artery disease.Heart,2004;90 :528～533
14   Guan Y,Breyer MD.Peroxisome proliferator-activated receptors(PPARs):novel therapeutic targets in renal disease.Kidney Int,2001;60:14～30
15   Marx N,Sukhova G,Murphy C,et al.Marcrophages in human atheroma contain PPARγ：differentiation-dependent peroxisomal proliferator-activated receptor gamma expression and reduction of MMP-9 activity through PPARγ activation in mononuclear phagocytes in vitro.Am J Pathol,1998;153:17～23
16   Sugawara A,Takeuchi K,Uruno A,et al.Transc**tional suppression of typel angiotensinII receptor gene expression by peroxisome proliferators activated receptor gamma invascular smooth muscle cells.Endocrinology,2001;142:3 125～3 134