【转贴】肝脏外科学研究回顾（吴孟超）.

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我国肝脏外科学研究回顾?
吴孟超??
中国人民[根据相关法规进行屏蔽]第二军医大学东方肝胆外科医院  上海市  200438?
吴孟超，男，1922-08-31生，福建省闽清市人，汉族. 1949年上海同济大学医学院本科毕业，一级教授，博士生导师，中国科学院院士，我国肝胆外科主要创始人之一，著名肝胆外科专家.?
项目负责人  吴孟超?中国人民[根据相关法规进行屏蔽]第二军医大学东方肝胆外科医院  上海市  200438?
Tel. 0086-21-25070801
收稿日期  2000-07-05  接受日期  2000-07-18

Subject headings  liver/surgery; hepatectomy; liver neoplasms/surgery; liver transplantation; chemoembolization, therapeutic; oncogenes;gene therapy?
主题词  肝/外科学；肝切除术；肝肿瘤/外科学；肝移植；化学栓塞，治疗性；癌基因；基因疗法??
吴孟超. 我国肝脏外科学研究回顾. 世界华人消化杂志，2000；8(11)：1201-1204???   

我国从20世纪50年代中期开始进行肝脏外科学的研究工作，?40+a?来发展迅速. 在临床治疗方面的主要进步可概括：①在我国高发的原发性肝癌的临床诊治方面积累了丰富的经验，通过长期、艰苦探索逐渐形成具有我国特色的，在国际相关领域内处于先进水平的肝癌外科理论；②积累了国际上最大量的临床肝切除病例数；③对肝脏其他恶性肿瘤和良性疾病，以及肝外伤的外科治疗水平不断提高. 在巨大肝海绵状血管瘤的外科技术，我国西北地区常见的肝包虫病的外科治疗，肝内胆管结石的肝切除术，肝脓肿、肝囊肿的非手术治疗，以及严重、复杂性肝外伤的治疗等方面的总体水平大幅度提高，许多医疗单位形成各自医疗特色；④尽管我国临床肝移植起步较晚，但在70年代初步尝试的基础上，近年来重新形成良好的研究势头，技术水平和疗效均有显著提高. 在实验研究方面的进步更为显著，主要表现为：①在肝癌的病因学，恶性生物学特性，转移复发机制，信号传导等方面的研究日趋深入，以生物治疗为主的干预性治疗逐步建立，其中不乏一些在国际同类研究中处于前列的科研工作；②与肝脏外科密切相关的肝脏生理研究，包括肝细胞凋亡机制，再灌注损伤机制，肝硬化机制，肝再生机制等，借助现代分子生物学技术使该类研究进入一个全新的领域；③肝移植实验研究领先于临床研究，在移植模型，脏器保护，免疫耐受，新型免疫抑制剂等方面的工作屡有进展. 我国肝脏外科的迅速发展，包含着我国肝脏外科工作者长期艰苦的工作，以及各个不同时期创新性发现的积累，使该学科成为我国外科领域内的一个特色学科. 现仅对?40+a?来我国肝脏外科发展的几个主要方面作一简要回顾.??
1  肝癌研究进展?
1.1  肝癌的基础研究  我国在这方面起步较晚，但经过几代人艰辛工作，尤其是近年来在细胞和分子水平上研究工作的进展，总体水平有很大提高. 其发展进程可分为以下4个时期. 60年代该方面工作主要着眼于外科基础性研究，包括肝脏解剖，术后代谢以及肝门阻断对机体血流动力学和肝脏代谢影响的实验研究；此阶段内已进行HBV、黄曲霉毒素对肝癌发生的小样本流行病学观察，建立了世界上第一个肝癌细胞系，并有多个单位进行了大鼠肝癌的诱发实验，标志我国肝癌研究的起步，但总体上处于“临床基础”水平. 70年代以高发现场研究起步，大量研究集中于AFP和肝癌相关性，AFP不同检测方法及其敏感性、特异性；小肝癌临床和病理生物学特性，并开展了我国首次肝癌高发现场的流行病学研究，初步揭示了高发区内污染的食物、水以及HBV是肝癌的主要促癌因素，由此提出了“治水、防霉、防肝炎”的一级预防策略，初步形成我国肝癌研究的特色. 80年代我国肝癌研究开始进入细胞和分子水平工作，主要研究成果如在分子水平进一步确认了HBV与肝癌的相关性［1］；较多单位开展了细胞和DNA水平的肝癌病理学研究证实了肝癌DNA含量与生物学特性的关系［2］；发现了肝癌基因谱；初步了解HBV-DNA整合可激活某些癌基因；研究了肝癌宿主和肿瘤的免疫学状况，包括淋巴细胞的浸润，宿主免疫功能的改变等；已观察到凝集素、糖、神经节苷脂，多种血清酶和蛋白在肝癌中的生物学意义［3，4］，并探讨了干预的方法；已有膜抗原特异性单克隆抗体的问世及体内定位，导向治疗的报道，并有大量肝癌血清标记物的研究工作. 90年代以来是肝癌研究快速发展的阶段，科研工作从细胞、分子和基因水平全方位地研究肝癌的生物学特性及干预方法，发现了一系列癌或抑癌基因在肝癌中的变异及其可能规律；初步阐明了HBV, HCV, 黄曲霉毒素等致癌因素与癌基因或抑癌基因变异的关系及其机制；初步证实了多种基因如P16, P53, ?nm?23-H1，多种酶和粘附分子如金属蛋白酶，CD44，ICAM-1，整合素等在肝癌转移或复发中的作用；从DNA、癌基因和抑癌基因的多个角度证实了长期以来有关肝癌克隆起源的问题；对肝癌细胞周期调控，凋亡，逃脱衰老，逃脱免疫监视等方面的机制有了进一步认识；在与此有关的细胞信号传导工作发现了一些对肝癌生长具有负调控作用的基因；在肝癌基因组研究中经过大量筛选后发现了数个可能的肝癌相关基因，个别基因弄清了其染色体定位和功能；在免疫治疗方面发现了多种新型的肿瘤疫苗技术；进行了大量的基因治疗，分化诱导及预防和控制肝癌新生血管形成的实验研究等，其中不乏一些在国际上处于领先地位的创新性研究工作［5-11］.?
1.2  原发性肝癌的诊断  肝癌是我国高发的恶性肿瘤，从本学科起步伊始，肝癌就成为研究的主要对象. 肝癌是威胁我国人民身体健康的重大疾病，在1958年全国38所医学院校尸检发现的1979例恶性肿瘤中肝癌已占第一位. 由于缺乏敏感和特异的早期诊断方法，当时肝癌的发现主要靠临床表现和尸检，临床上多为晚期，总体疗效甚差. 70年代由于甲胎蛋白（AFP）的应用，肝癌的诊断水平得到突破性提高. 我国较早在国际上进行AFP系统性临床研究和人群肝癌普查，结合核素扫描、A型超声，肝动脉造影、脐静脉造影等，肝癌的临床诊断水平有了长足的进步. 在同一时期，国内学者相继在江苏启东、上海崇明、广西扶绥等高发现场进行了大量人群肝癌普查，发现了一批小肝癌，同时也总结了我国肝癌的易患或高危因素，使肝癌诊断达到“亚临床诊断”水平［12，13］. 80年代相继研究了AFP低浓度阳性或阴性肝癌诊断的血清标记物，如AFP异质体、铁蛋白等［14，15］，B超、CT,CTA等现代影象学诊断技术也逐渐引入临床，使临床上能发现直径小于?1cm?的微小肝癌. 90年代以来，影象学技术的发展则更加迅猛，MRI、碘油CT, DSA、螺旋CT以及B超引导下的穿刺活检等，逐渐成为临床常用的诊断技术. 总结40+a?来肝癌诊断经验，表明对于男性，35岁～60岁，有肝炎史或肝炎血清免疫学检测指标阳性的高危人群，定期采用AFP或辅的其他血清标记物，结合B超、CT, MRI等现代影象学技术，必要时辅以穿刺活检，98%以上的病例均能明确诊断［16］.?
1.3  原发性肝癌的临床治疗  50年代国内开展肝脏解剖研究，通过对大量新鲜腐蚀标本和固定标本的观察，较全面地描述了我国正常人肝脏的内部结构，并提出了五叶四段肝脏解剖现象，为安全施行肝切除术奠定了基础［17］，在此基础上开展了规则性肝切除. 由于我国肝癌常常合并严重的肝硬化，加上临床所见多属晚期肿瘤，扩大范围的肝切除术术后死亡率高达25%以上，右半肝和右三叶切除术后死亡率达50%，手术死亡的主要原因为出血和术后肝功能衰竭. 60年代初出现的常温下间歇肝门阻断切肝具有减少术中出血，缩短手术时间，减少并发症和术后死亡等优点，逐渐成为肝切除术控制出血的主要方法并一直沿用至今［18-20］. 为深入了解肝切除对肝脏功能的影响以减少术后肝功能衰竭的发生，又同时开展了肝切除术后肝脏代谢变化，肝门阻断的安全时限等实验研究，这些工作有利于减少术后并发症的发生. 此外，又研究了中肝叶切除术［19］，解决了这一肝脏内部解剖关系最为复杂部位的外科手术问题，使国内肝脏外科技术得到进一步提高. 70年代早期由于AFP的应用，临床上小肝癌发现逐渐增多，加上肝硬化合并率高，提出了局部根治性切除的理论并逐步在临床施行，使肝癌总的手术死亡率降低至5%～10%，多个单位报道小肝癌肝切除已无手术死亡，肝癌总的术后的5年生存率为10%～20%，而小肝癌则达到50%～70%［20，21］. 第二军医大学肝胆外科(1977)在636例肝癌临床治疗研究的基础上，对肝癌的临床分期分型，肝切除适应证和方法选择，肝创面处理和双套管负压引流，手术后的中西医综合治疗等作了充分阐述. 同时也研究了除肝切除外的其他治疗方法如肝动脉结扎，肝动脉灌注，液氮冷冻等，为以后综合治疗概念的形成奠定了基础. 同时大量探讨了影响肝癌术后复发的因素，开始重点研究复发的预防和治疗. 陈汉?et al?(1979)较早报道了8例肝癌术后复发的再切除，为此后该项工作成为国内肝癌外科的特色奠定了基础［22］.?
      80年代我国肝脏外科技术进一步提高，有关肝癌肝切除的一整套技术均得到了进一步完善. 低温或常温下的无血肝切除术，术中B超引导下的肝切除术，肝段切除术等技术相继出现［23-25］；对于紧贴第一、二肝门的既往较难切除部位的肝切除也屡有报道；吴孟超(1989)报道921例肝癌切除术，手术死亡率降至0.43%，术后5年生存率为30.0%. 其中小肝癌282例，无手术死亡，术后5年生存率为75.0%. 姑息性手术如肝动脉结扎，插管治疗，冷冻，微波，术中瘤内无水酒精注射等亦引起重视. 与此同时，介入性局部治疗开始出现，具有代表性的为放射介入治疗(TACE)在国内广泛推广，一定程度上延长了患者的带瘤生存并使部分患者得以二期切除，至今仍是绝大多数非手术患者首选的治疗方法［26］. B超引导下瘤内无水酒精注射(PEIT)被证实对小、单发或少量多发肝癌较为有效而在国内一些医院开始应用［27］. 导向治疗等亦已在此阶段内进行了较多尝试，靶抗原主要为肝癌细胞膜抗原、AFP、铁蛋白等，亦有较多以碘油为载体，弹头则主要为?131碘、?90钇等放射性物质及一些化疗药物［28］. 80年代肝癌复发的再手术，以及无法切除的巨大肝癌经肝动脉结扎(HAL)、化疗栓塞(HAI)或TACE等，待肿瘤缩小后再作二期切除这两项新概念的提出是肝癌外科又一重大突破. 国内较大宗的临床资料显示再切除术后5年生存率在50%左右，二期切除的5年生存率可达到60%以上［16,29-31］. 复发再切除方法的建立突破了传统认为肝癌术后一旦复发不宜再手术的观念，二期切除方法的建立，使部分中晚期患者获得根治的希望.?
      90年代以来确立了肝癌综合治疗的概念，其含义包括对可切除性肝癌术后复发的预防和治疗，对无法切除肝癌的二期切除和(或)延长患者的带瘤生存时间. 在抗复发综合治疗方面，东方肝胆外科医院的资料表明，术后低剂量化疗加细胞因子的免化综合治疗，术后肝动脉或门静脉，或双插管DDS，术后肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)或细胞毒T淋巴细胞(CTL)过继免疫治疗均有助于降低术后复发［16，32］. 术后TACE的价值尚有待进一步证实，上海中山医院肝癌研究所的资料表明，术后TACE者较既往未作TACE者的复发率有所下降［29］. 在二期切除方面，其概念已包含经手术探查或未探查证实的无法切除肝癌，经手术或非手术方法促使肿瘤缩小后的二期切除，但在肿瘤的可切除性的判断上尚存在技术差异，对肿瘤包膜完整，无子灶，无血管侵犯的巨大肝癌，只要条件许可仍应采取一期切除. 此外，90年代以来对半离体肝或离体肝切除等技术已在少数单位施行. 对肝癌压迫或癌栓引起的梗阻性黄疸或门静脉主干癌栓也开始倾向于积极的外科手术治疗. 国内学者已充分注重综合治疗方案的更加优化和个体化. 90年代以来，肝癌总体外科疗效得到了较大提高，东方肝胆外科医院1960/1996共施行肝癌切除3932例，其中1990年以后的病例为2830例，手术后?30d?内死亡数均为0.35%. 术后的5年生存率在60年代和70年代为16.0%，80年代为30.0%，90年代则达到48.6%. 在709例小肝癌?(≤5cm)?中，80年代之前282例5年生存率为75.0%，90年代的247例则为83.3%，其中?≤3cm?的241例5年生存率达85.3%［16］.??
2  肝脏移植研究?
肝移植是我国肝脏外科与国外研究差距甚大的一个领域，国内肝移植的研究大致可分为3个时期. 第一时期1973/1983，国内学者对肝移植进行了初步探索，早期进行了大量狗的原位肝移植术实验研究，1977年上海瑞金医院和武汉同济医院在国内首先开展原位肝移植术，至1983年全国共有18个单位施行了这项手术［33，34］，其中52例是中、晚期肝癌，总体疗效不佳，最长生存时间仅?264d?，死因主要为感染、胆道并发症、新肝的肝癌复发、肝功能衰竭，排异反应和供肝失活等. 1983/1990国内临床肝移植几乎处于停顿，仅有约4例原位肝移植的报道，且生存状况无改善. 随着脏器保存(UW溶液) 和新型免疫抑制药物(CsA)等***性进展，国内也进行了一些肝移植的实验研究工作如大鼠肝移植模型的建立和改进，同种移植特异性免疫无反应性的诱导，某些中药成分的抗排异作用等. 90年代以后，尤其是近几年来临床肝移植再度开展，借鉴国外经验，受体的选择倾向于先天性、代谢性肝脏疾病，严重肝硬化和暴发性肝功能衰竭，以及较早期的肝脏恶性肿瘤. 手术方法除标准式外开始采用背驮式、减体积性和***部分肝移植 ，以及联合脏器移植，此阶段施行的例数已逾40例，最长生存时间为?4a?. 肝移植作为肝脏外科中的一个重要术式，已显示对小肝癌、良性先天性和终末性肝脏疾病的良好疗效，尽管存在供肝来源，合并HBV，HCV等感染和费用问题，仍值得在下一个世纪逐步克服困难，进一步研究和应用. ?
     总之，我国肝脏外科水平的进一步提高，取决于下一个世纪肝脏外科的多个方面研究水平的提高，如进一步认识肝癌发生、发展的个体和环境因素及其作用机制，认识肝癌切除术后转移、复发的机制，识别肝癌的特异性抗原和基因以及其发挥功能的信号机制等，从中获得特异性干预肿瘤形成、生长的手段. 另一个需加以注意的问题是有关肝癌癌前期病变问题，从分子基础上作出科学的定义并探讨抑制癌前期病变进一步发展的治疗方法，可较大幅度提高疗效. 在临床上仍应坚持早诊早治原则，以外科切除为首选手段，围绕外科疗法探讨术前、术后TACE等综合治疗对提高无瘤生存率的影响，重视局部治疗的价值，研究瘤内或区域性治疗中新的方法和技术，并期望在放疗、生物治疗、中医中药等方面有新的发现. 还需要重视将现有的各种方法进行综合，优化获得适合于不同个体的、优化的治疗方案. 将“大肝癌变小”和抗复发两个方面作为主要研究方向. 对早期肝癌的肝移植也应进行积极的尝试. 此外，提高国人的健康保健意识，加强“治水、防霉、防肝炎”措施，提高早期肿瘤检出率. 由于我国数量可观的人群有HBV，HCV感染等肝癌发生的背景，下个世纪肝癌仍将是威胁国人健康的重大疾病，因此肝癌外科研究仍需不断加强.??

3  参考文献?
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