【转贴】维A酸类药物与皮肤病

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维A酸类药物与皮肤病
作者：彭振辉,牛新武　摘自：《中国皮肤性病学杂志》2004年6月 合理用药网整理　
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　[摘　要] 　维A 酸类药物在皮肤科的临床应用被称为皮肤科治疗学的“第三个里程碑”。对维A 酸作用机制的研究了解到维A 酸主要经与受体结合而发挥药理作用,但作用机制尚不完全清楚。目前将维A 酸类药物按其结构分为三类,适应症主要有银屑病、痤疱等以及多种角化异常性皮肤病。维A 酸最主要的不良反应为致畸和胚胎毒性,其它不良反应有血脂升高,肝功能异常等。
　　20 世纪20 年代, 医学科学家和营养学家就已经知道,维生素A(视黄醇) 在正常上皮细胞的增殖和分化中起着重要的作用,它对正常上皮的形成、发育及维持起着不可替代的作用。Karrer 等于1931 年测出了维生素A 的结构式,并因此而获得了诺贝尔奖。12 年后人工合成维生素A 获得成功,从此,维生素A 在皮肤科中被广泛地用于多种皮肤病的治疗,包括角化异常性皮肤病、银屑病、痤疮以及扁平苔藓等。然而,在治疗这些疾病时维生素A 的治疗剂量接近它的中毒剂量,从而严重限制了维生素A 的临床应用。为了获取高效低毒的化学物,化学家对维生素A 的化学结构进行了改造,得到了多种维生素A 的结构类似物,统称为Retinoids”,由于它们主要是维生素A 酸的衍生物,因此,国内学者将其译为“维A 酸”。目前人工合成维A 酸类药物已达2 500 余种,对约120 余种皮肤病治疗有效,被广泛用于治疗各种角化异常性皮肤病、光老化性皮肤病以及多种皮肤肿瘤,并取得了较好的治疗效果。因此,维A酸在皮肤科的临床应用被称为皮肤科治疗学的“第三个里程碑”。
1 　关于维A 酸治疗皮肤病机制的研究
虽然维A 酸类药物在皮肤科临床应用取得成功,但维A酸在体内的作用机制尚不完全清楚。近年来,科研人员在此方面进行了大量的工作,并取得了一定的成绩,主要表现在以下一些方面。
1. 1 　维A 酸受体机制研究　现在一般认为,维A 酸类药物是通过维A 酸受体发挥药理作用的,受体选择性维A 酸的研制成功并应用于临床就是这方面研究取得的成果之一。
1987 年Petkocich 等发现了人类第一种维A 酸受体,即RAR2α,由432 个氨基酸构成。1988 年Brand 等发现第二种维A 酸受体,即RAR2β。1990 年David 等又发现了RXR2α。经过近20 年的研究,科研人员已经发现维A 酸受体可分为两类6种亚型,即维A 酸受体(RAR)α,β,γ和维A 酸X 受体(92顺维A酸受体,RXR)α,β,γ。维A 酸受体属于细胞核受体超家族成员,此家族中还包括糖皮质激素受体、甲状腺受体、维生素D3受体,以及孤儿(orphan) 受体(即配体尚未发现的受体) 等,这些核受体可直接调节基因的转录过程。RAR 和RXR 的氨基酸构成均可分为A ,B ,C ,D ,E 6 个区,其中C 区为DNA 结合区,E区为配体结合区,二者在进化上有很大程度的保守性。
各型A 区的氨基酸排列顺序变化很大,根据A 区的不同,RAR 可分为RARα,β,γ,RXR 可分为RXRα,β,γ。DNA 结合区中有两个形成指状突起的螺旋结构,每个螺旋结构结合一个锌离子,形成“锌指状结构”,这种“锌指状结构”和靶基因的启动区DNA 序列结合,形成“维A 酸反应单元”,调节基因的转录过程。在体内,RAR 和RXR 可形成二聚体,从而加强受体与反应单元的亲和力。同时,RXR 各亚型之间、RXR 和维生素D3受体以及RXR 和甲状腺素受体也可形成二聚体,因此,RXR在维A 酸和其它激素信号系统的相互作用中发挥着重要作用。
不同维A 酸受体亚型在不同皮肤状况下,显示出不同的组织分布。正常成人和银屑病表皮中RARα,β,γ的基因表达情况说明人类表皮中表达最多的是RARγ,在银屑病和正常表皮中RARγ转录子表达水平无显著性差异。RARγ在表皮全层、毛囊外根鞘、小汗腺和皮脂腺中均强烈表达,同样提示RARγ人类表皮中表达最多的维A 酸受体亚型。RXR2α在银屑病和正常皮肤中均有强烈表达,正常皮肤的大多数细胞(包括角质形成细胞、黑素细胞、成纤维细胞以及皮肤的免疫细胞) 核强阳性染色;RXR2α在表皮下和亚细胞分布情况提示,RXR -α在表皮角质形成细胞的增殖和分化中起着一定的作用;毛囊部的表达情况提示RXR2α对毛发生长起着一定的作用。维A 酸在毛囊真皮中主要是通过RARβ和RXRα发挥作用,在表皮中主要通过RARγ和RXRα发挥作用。RARα和RXRα转录子在银屑
病皮损区要比非皮损区低58 %～75 %。在银屑病皮损区中RXRα表达减少,尤其以表皮上部更为明显。大量的临床经验说明,紫外线引起的慢性皮肤损伤可通过全反式维A 酸治疗获得一定的缓解,紫外线对角质形成细胞的RARγ和RXRα表达有明显影响,在经过8 h 的紫外线照射后,二者的mRNA 和蛋白表达减少了50 %～90 % ,这一表达减少是通过减少其合成率而实现的。分析正常暴露部位皮肤、鳞状细胞癌、光化性角化病的RAR 和RXR 的表达,发现RARα,γ和RXRα,β,γ在暴露部位皮肤处高度表达,颗粒层和棘层比基底层表达更强,而RARβ在正常皮肤和皮损区很少表达或表达缺无,RARα,γ和RXRα,β,γ这五种受体亚型从正常皮肤到鳞癌或光化性角化病的过度中表达逐渐减少,从而提示光化性角化病和鳞状细胞癌的发生与维A 酸受体表达抑制有关。紫外线照射可使正常皮肤中的RARα,γ的mRNA 和蛋白质表达水平降低。RARγ在肿瘤组织和细胞株中100 %表达,RARβ在癌组织中100 %表达,在鳞状细胞癌组织培养细胞株中54 %表达,RARα在肿瘤细胞株中的表达也下降。RARα和RARγ在基底细胞癌中高强度表达,而RARβ不表达或微弱表达。
前文中提到RXR 可与其它核受体(维生素D 受体、甲状腺素受体等)形成异二聚体,从而发挥转录调节作用。RXRα在鼠出生前的表皮发育过程中是不可缺少的,并且影响出生后表皮的成熟。RXRα在生长期毛发的启动中起着关键的作用,RXRα缺乏会导致毛囊表皮的过度增生伴角质形成细胞的高度增殖及异常终末角化以及皮肤的炎症反应,并且这些作用的实现是通过RXRα/ 维生素D 受体的二聚体实现的,从而说明RXRα/维生素D 受体二聚体在控制毛发循环中起着关键的作用。RXR 在维生素D3 的信号传导途径中起重要作用,RXR 的配体可调节维生素D3 的活性,而维生素D3 受体的配体对维A 酸的活性无影响。缺失AF22 激活功能段的RXR2α变异基因转基因鼠表皮发育并无异常。表皮维A 酸受体以RARγ/ RXRα杂合二聚体为主要形式,表皮基底上层细胞通过维A 酸细胞间信号传递可调控基底细胞的增殖。转录因子AP1 (J un 和Fos 癌蛋白复合物) 活性的增加和细胞生长、增殖有关,大量实验结果提示,维A 酸对银屑病、光老化、痤疮以及某些肿瘤的治疗作用可部分归结于维A 酸受体介导的对AP1 依赖的基因表达的拮抗作用,RAR 的AP1 拮抗区是一个DNA 结合区和疏水区复合体,单体RAR 和RAR2RXR 异二聚体均抑制AP1 受体的表达。
正是由于RXR 可与其它多种核受体形成多种异二聚体,因此,RXR 可通过多种激素信号途径影响一系列生理活动。这种维A 酸信号途径的多样性一方面为治疗多种疾病提供了条件,即维A酸可通过不同的信号途径产生不同的生物学治疗效应,但另一方面这也成为了维A 酸类药物副作用较多的一个重要原因。
设想只有那些对某些特定疾病有治疗效应的特异性维A酸信号途径被单独激活,那么,此类药物的毒副反应即可降低至很低的水平,而疗效却可达到最高水平。基于这一设想,科研工作者在受体选择性维A 酸方面进行了大量的研究开发工作,并开发出了多种受体选择性维A酸,他扎罗汀就是这类药物的代表。全反式维A 酸结构上有交替的单、双键,因此可以和多种维A 酸受体亚型结合。为了限制全反式维A 酸的构相变动,科研人员将全反式维A 酸的双键多烯键成两个环状结构和一个线性三键系统,并将其它结构进行了细微的改变,这样就开发成功了受体选择性维A 酸———他扎罗汀。因为全反式维A 酸、92顺维A 酸和132顺维A 酸是几何异构体,因此在体内可相互转化,而他扎罗汀化学结构中无异构双键,故不能在体内转化为其它形式而激活多种维A 酸受体亚型,从而实现其受体选择作用。他扎罗汀与RAR 高亲和力结合,它与RAR 各亚型亲和力的强弱顺序为RARβ> RARγ> RARα,而不与RXR 结合,在治疗斑块型银屑病中取得了较好的治疗效果,其发挥作用主要通过以下3 种途径: ①促进分化异常的角质形成细胞向正常转化。②抑制角质形成细胞的异常增殖。③抑制炎性标志物的表达。阿达帕林同样是一种RARβ和RARγ受体选择性维A酸,临床上主要用于治疗痤疮,临床试验显示此药治疗效果好而副作用较轻。一种新型的RXR 选择性维A酸bexarotene ,口服治疗皮肤T 细胞瘤有效,并且服用安全、耐受性好、副反应为可逆性。
1. 2 　维A 酸非受体机制研究　近年来一些研究结果提示,维A酸类药物也可通过非受体途径发挥作用。人工合成的维A酸CD437能够和RARβ和RARγ结合并激活受体,是一种强效的多种癌细胞调亡诱导剂,CD437 可引起非RAR 依赖性诱调亡。肝素结合表皮生长因子(HB - EGF) 在正常人角质形成细胞和正常皮肤中可被维A 酸诱导表达,提示维A 酸引起的表皮过度增殖至少部分是通过HB2EGF 介导,并且可能是通过其它信号传导机制而并非通过维A 酸核受体发挥作用。血管内皮生长因子(VEGF) 在增殖性疾病中过度表达,在实验条件下,可通过佛波酯如TPA 处理培养细胞和生物组织使VEGF 过度表达,用培养的正常人角质形成细胞和移植于裸鼠的人类皮肤,结果说明维A 酸能够在转录水平抑制TPA 诱导的VEGF表达,因为维A 酸既可通过结合维A 酸受体又可通过激活激酶蛋白1 (AP1) 转录因子发挥生物学作用,对维A 酸衍生的CD2409 (有很强的抗AP1 活性,但不和已知的任何维A 酸受体结合)的研究结果显示,维A 酸抑制VEGF 表达仅依赖于其抗AP1 活性而不需要维A 酸受体的存在。上述研究结果说明,维A 酸在体内不仅可通过受体途径发挥作用,也可通过非受体途径发挥作用,但其具体作用机制不清,因此维A 酸非受体作用机制将是未来皮肤科领域的又一个研究重点。
1. 3 　维A 酸与免疫系统的关系　近来,关于银屑病免疫学发病机制方面的研究来取得的可喜进展,使人们认识到银屑病是一种T 细胞介导的自身免疫性疾病。大量的研究结果说明银屑病患者外周血和皮损局部存在着T 细胞免疫异常,既然维A酸类药物如阿维A 脂、阿维A 以及他扎罗汀等治疗银屑病有良好的治疗效果,同时,银屑病的发病有免疫学机制参与其中,那么,维A 酸是否具有免疫调节作用?
最新的研究发现阿维A 脂治疗寻常型银屑病后表皮角质形成细胞不再产生炎症相关蛋白HLA2DR 和ICAM21 ,皮损中CD3+ , CD8+ , CD25+ T2淋巴细胞亚类减少50 %～60 %。阿维A 脂影响血管生成反应和白细胞粘附。银屑病患者经阿维A脂治疗12 周后NK细胞活性显著提高、数目显著增多。阿维A脂治疗后银屑病皮损区中的LC细胞数增加。电子显微镜下观察皮肤结构发现此药可能**了淋巴细胞和单核细胞,促进这些细胞向Sezary 样细胞、活化巨噬细胞和郎罕细胞分化。阿维A可抑制淋巴细胞增殖,减少细胞毒性T 细胞,并且呈剂量依赖关系。此外,还有大量的研究结果提示局部外用维A 酸制剂具有抗炎、抑制多种免疫因素( 包括白细胞活性、致炎细胞因子及其它递质的释放) 的作用。为了研究RTRA (全反式维A酸) 对人类单核细胞向DC(树枝状细胞) 分化的影响,有学者设计在GM2CSF 和各种浓度的RTRA 存在的前提下培养纯化CD14
+ 单核细胞,并且和经典IL242DCs (在GM2CSF 和IL24 存在下的培养DC) 相比较,10～12 mol/ l 的RTRA 能够诱导单核细胞分化成为CD1a+ 细胞(CD1a 是DC 特异性标记物) ,这些细胞和IL242DCs 相似。RTRA 浓度选用10～12 mol/ l 时,将这些细胞称为ATRA2DCs。ATRA2DCs (培养7 天的单核细胞) 、不成熟IL242DCs (培养7 天的单核细胞) 和成熟IL242DCs (单核细胞培养5 天后用L PS 诱导2 天) 。这样,ATRA2DCs 和不成熟IL242DCs 相比有典型的DC 细胞形态。在培养开始阶段RTRA 对单核细胞的分化无损害,细胞活性也无影响。ATRA2DCs 同不成熟IL242DCs 相比,吞噬能力较弱,同时,ATRA2DCs可产生IL210 , IL212p70 ,TNF2a 等细胞因子。维生素A 缺乏可引起伴有IFN2γ过量表达和抗体反应功能受损的免疫缺陷,引起Th1 细胞功能加强和Th2 细胞功能减弱的Th 细胞不均衡,另一方面,高水平的饮食维生素A 可增强Th2 细胞因子的产生和IgA 反应,并且可减少Th1 细胞因子的产生。维生素A作为一种可增强c2Raf 和protein kinase C 活化的辅因子,从而促进免疫细胞的信号传导,并且维生素A 的代谢物RA (维A酸) 对多种细胞的增殖、分化和调亡功能均有影响。RT2RA 和92cis2RA 均抑制活化巨噬细胞的IL212 生成。RA 预处理巨噬细胞后,可使抗原预处理的CD4+ T 淋巴细胞的INF2Y生成减少和IL24 产生增多。由于APC(抗原提呈细胞) 起源的细胞因子IL212 对Th1 的发育起着关键的作用,因此RA 可能间接的影响着Th 细胞的分化。RT2RA 在外源性IL24 存在时,通过影响APC 功能而增强Th2 的发育。92cis2RA 和RXR 激动剂AGN 194 204 可促进Th2 细胞的发育, 而RT2RA 和RAR 激动剂无此作用,提示RXR 介导的**可能直接增强Th2 发育。为研究RA 在Th 细胞分化中的作用,利用两种***的培养系统诱导T 细胞向Th1 和Th2 分化,在此过程中无APC 和其它细胞参与。结果发现, RT2RA ,92cis2RA 和RAR 激动剂抑制Th1 发育而增强Th2 发育,并与RA 的添加时间有关,这些研究结果提示,RA 通过RAR 能够直接抑制抑制Th1 发育而增强Th2 发育。
然而,支持“维A 酸具有调节免疫的作用”的研究资料的数量非常有限,而关于维A 酸对正常机体免疫系统以及银屑病时的机体免疫系统影响尚缺乏系统研究,因此进行此方面的研究也将是维A 酸研究领域的另一个重点。
2 　维A 酸的生物学效应
维A 酸有着广泛的生物学效应,主要有以下几方面: ①参与调控表皮细胞增殖、分化、凋亡。维A 酸类药物对细胞增殖的影响表现为其标志物表皮生长因子及其受体( EGF ,2R) 、AP21 转录因子、K:67 和PCNA 的下调。对细胞分化的影响表现为标志物转谷酰胺酶( Tgnase2I) 、转移抑制相关因子蛋白(MPR28) 、抗白细胞蛋白酶(SKAL P) 、封膜蛋白(involucrin) 、小脯氨酸蛋白( Spr) , K6 ,10 ,16 的下调和丝聚合蛋白( Filaggrin)的上调。②免疫调节,它具有辅助抗体产生、抑制淋巴细胞增殖、增加郎格汉斯细胞数目等免疫调节作用。③ 抑制皮脂腺分泌。如异维A 酸能显著减少皮脂的分泌,可使皮脂分泌减少75 %～90 % ,并且停药后皮脂分泌仍长期维持在较低水平。④抗炎作用,可抑制花生四烯酸及其代谢物产生,使HLA2DR , I2CAM21 和IL26 的表达下调。⑤ 抗增生及抗肿瘤作用。体外实验表明维A 酸可抑制恶性黑色素瘤细胞的增殖、减少人类髓样白血病细胞无性系的生长、抑制肺癌鼠模型的癌组织生长、抑制鼠前列腺、膀胱和乳腺组织因化学致癌物引起的癌组织的生长等。⑥抗黑素作用,抑制酪氨酸酶活性,减少黑素颗粒形成和传递。⑦抗衰老,抑制胶原纤维酶活性。
3 　维A 酸类药物的分类
目前,维A 酸类药物按其化学结构的不同可分为三类:第一代维A 酸类药物(非芳族维A 酸或天然维A 酸) ,包括维A酸(tretinoin、全反式维A 酸、RT2RA) 、异维A 酸(isotertinoin) 、维胺酯(viatninati) 等。主要应用于痤疮、银屑病、鱼鳞病等的治疗。第二代维A 酸类药物(单芳族维A 酸或合成维A 酸) ,包括阿维A 酯(etretinate) 、阿维A(acitretin) 等。主要应用于Dar2rier 病、毛发红糠疹、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病、鱼鳞病等的治疗。第三代维A 酸类药物(多芳族维A 酸或受体选择性维A 酸) ,包括芳香维A 酸(arotinoid) 、芳香维A 酸乙酯(aroti2noid ethylester) 、甲磺基芳香维A 酸(arotinoid methylsulfone) 、他扎罗汀( tazarotene) 、阿达帕林(adapalene) 等。对银屑病、鱼鳞病、Darrier 病、角化棘皮瘤、SCC ,T 淋巴细胞癌、扁平苔藓等疾病的治疗效果较好。
4 　临床常用维A 酸类药物
4. 1 　全反式维A 酸(维A 酸) 　主要外用治疗角化异常性皮肤病,常用浓度为0. 025 % ,0. 05 %和0. 1 %。适应症主要有银屑病、毛发红糠疹、鱼鳞病、各种角化症、颜面播散性粟粒狼疮、痤疮、扁平苔藓、扁平疣、寻常疣、色素沉着等。
4. 2 　维A 酸　为全反式维A 酸的异构体,口服吸收好,3 h 可达血药高峰浓度,半衰期20～30 h ,蛋白结合率99 % ,在肝脏内代谢,代谢物从粪尿中排出。主要用于治疗严重痤疮。开始剂量为0. 5 mg/ kg•d ,耐受良好者可于4 周后调整至1 mg/ kg•d ,16 周为1 个疗程。
4. 3 　阿维A 酯(依曲替酯、银屑灵) 　口服吸收好,3～4 h 可达血药高峰浓度,蛋白结合率99 % ,部分药物长期蓄积于深部脂肪中,代谢产物80 %从胆汁中排出,20 %从尿中排出。主要用于治疗红皮病型银屑病、脓疱型银屑病等严重性银屑病、先天性红皮病性鱼鳞病、Darrier 病以及毛发红糠疹等。开始剂量为0. 5 mg/ kg•d ,最大剂量不超过1. 5 mg/ kg•d ,疗程1～2 月,当达到最佳疗效后减量维持并逐渐停药,维持量一般为0. 25～0.5 mg/ kg•d。
4. 4 　阿维A(依曲替酸、阿维A 酸) 　为阿维A 酯在体内的活性代谢产物,疗效与阿维A 酯相当,半衰期49 h ,体内蓄积作用小,停药3 周后,完全排出体外。口服,开始剂量为0. 6 mg/ kg•d ,根据临床治疗效果调整治疗剂量(见表1) 。致畸作用明显,孕妇、哺乳妇女禁用,治疗期间及2 年内严格避孕。
4. 5 　维胺脂　为我国自行研制的一种维A 酸类药物,化学结构类似于全反式维A 酸,主要用于治疗痤疮和其它角化异常性皮肤病。常用剂量为1～2 mg/ kg•d。
4. 6 　他扎罗汀(乙炔维A 酸) 　是新型的受体选择性维A 酸,特异性作用于RARβ和RARγ,主要用于治疗斑块性银屑病。常用浓度0. 05 %～0. 1 % ,剂型为凝胶,治疗效果较好,复发率较低(见表2) 。与皮质类固醇制剂联用可提高疗效,延长缓解期, 减少复发率, 降低不良反应。用法:1 次/ d ,临睡前清洗患处,待干燥后用药。均匀涂布后轻轻揉擦,用药面积< 20 % ,20mg/ 10 cm2 。不要搔抓、包扎,避免接触正常皮肤,用药后洗手,减少日晒,不用易使皮肤干燥的化妆品,患其它急、慢性皮肤病者勿用。


4. 7 　阿达帕林　是一种稳定的萘甲酸衍生物,具有维A 酸样药理作用,主要作用于RARβ和RARγ。主要用于治疗痤疮,常用浓度为0. 1 %。
5 　临床主要适应症
5. 1 　痤疮　异维A 酸口服结合全反式维A 酸外用治疗痤疮取得了较好的效果,它主要通过以下机制发挥作用: ①抑制皮脂分泌,其抑制程度与药物剂量呈正相关,此外,停药半年后的皮脂抑制率仍可维持在治疗前的40 %～50 %。②增强毛囊皮脂腺导管细胞的有丝分裂活性,提高毛囊漏斗部角质形成细胞的转化率,降低粉刺内的角质形成细胞的粘聚力,从而加快粉刺的排出。③破坏厌氧环境,影响痤疮杆菌的生存条件,从而间接发挥抗炎杀菌作用。④抑制瘢痕形成。阿达帕林治疗痤疮的作用机制与全反式维A 酸相同,但其抗炎作用和溶解粉刺作用要强于全反式维A 酸,并且**性小。
5. 2 　银屑病　维A 酸类药物单独治疗或与其它治疗方法联合治疗各型银屑病,均取得了较好的疗效,如今已经成为临床治疗银屑病不可缺少的治疗药物。口服治疗药物主要为阿维A酯和阿维A ,外用药物主要为全反式维A 酸和他扎罗汀。
5. 3 　角化异常性皮肤病　维A 酸类药物已广泛的用于治疗各种角化异常性皮肤病,并取得了较好的治疗效果,已经成为治疗这类疾病的一线用药,这些疾病包括毛囊角化病、鱼鳞病、毛发红糠疹、汗孔角化病、毛发苔藓、掌跖角化病等。
5. 4 　色素增加性皮肤病　由于维A 酸类药物具有抗黑素作用,可抑制酪氨酸酶活性,减少黑素颗粒形成和传递,因此被广泛用于治疗色素增加性皮肤病,主要包括黄褐斑、黑变病以及炎症后色素沉着等色素增加性皮肤病,一般采用外用0. 025 %～0. 1 %的全反式维A 酸结合其它药物联合治疗。
5. 5 　光老化性皮肤病　慢性日光照射可引起表皮发育不良,真皮弹力纤维退行性变、色素沉着、皮肤粗糙及皱纹形成等皮肤光老化表现,长期外用全反式维A 酸治疗,可使这些症状及表现减轻。
5. 6 　其它　维A 酸类药物在预防和治疗肿瘤方面也取得了一定的成绩,在皮肤科中可用于治疗鳞状细胞癌、基底细胞癌、Bowen 病、皮肤淋巴瘤等皮肤肿瘤。此外,全反式维A 酸也可用于治疗膨胀纹、传染性软疣、瘢痕疙瘩、扁平疣、疣状表皮发育不良等皮肤病。
6 　不良反应
6. 1 　内服不良反应　临床上使用的所有维A 酸类药物最严重的不良反应为致畸和胚胎毒性,这些畸形主要有小耳、无耳、面骨发育异常、肋骨缺陷、胸腺异位、脑积水以及小脑等,约有1/ 3服药的孕妇可发生自发性流产和胎儿畸形,因此服用维A 酸类药物的女性患者在治疗前、治疗期和治疗后的一段时期均应避免妊娠,如阿维A 酯治疗后两年内应避免妊娠。除了此方面的不良反应外,维A 酸类药物还有多种不良反应,但一般均为轻、中度可逆反应,停药后可消失,见表3 。

6. 2 　外用不良反应　主要为皮肤粘膜**反应,主要表现为红斑、脱屑、干燥、瘙痒、烧灼感、刺痛感等,多发生于治疗中的第1 个月,并且严重程度与剂量呈正相关。为了减少这些反应,可先采用低浓度、小面积治疗,等机体适应后在采用高浓度治疗,并适当扩大治疗面积,如果**反应较重,外用皮质类固醇软膏可使这些症状迅速缓解。
参考文献:略
作者简介:西安交通大学第二医院皮肤科

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