试论从中医药研究中发现新药先导

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科学技术的高速发展,深刻地**了人类社会的物质和文化生活;生命科学的巨大进步!医药技术的现代化,更为人类战胜各种疾病!保障健**活奠定了基础"然而,在现代医药科学取得辉煌成就的今天,传统医药学的光芒依然灿烂"究其原因,乃传统医药学有其天才的理论和丰富的实践,在医学模式转化和疾病谱改变的今天大有可为,显示出特别的优越性"化学药品所面临的困境,与回归自然的绿色和平思潮形成鲜明对照;植物药!天然药的开发研究已在全球范围内形成热点"这对我们传统医药大国来说,机遇与挑战并存,既是我国传统医药走向世界的大好时机,又是面临优胜劣汰!激烈竞争的严峻时期"我国[根据相关法规进行屏蔽]高瞻远瞩地抓住机遇,发扬优势,迎接挑战,将中药现代化作为科技产业和新的经济增长点这样的战略高度予以重视和实施,科技部组织的/中药现代化科技产业行动计划0即是在这样的背景下应运而生"政策问题解决了,但在具体操作上如何让中药堂堂正正地进入国际主流医药市场?这是需要我们认真思考的大题"作者认为,首先应发挥我们在传统中医药理论和实践方面的全部优势,采用先进而行之有效的一切相关科学技术手段,采用与国际标准接轨的技术和工艺,对现有中药进行深层次的基础研究和开发研究"现代中药可以是单体!有效部位或复方等多种形式;尤其是单体药物化学结构
清楚更易为国际医药界所接受,易于进行药理!毒理及药学之质量标准控制等技术性操作,更可以通过对单体药物分子结构的修饰改造而形成系列衍生物,从而更能符合临床用药的需要"但是开发中药单体药物最艰难也是最重要的一环,即是在纷繁复杂的药物化学成分中发现具有良好治疗效应的先导化合物"如何从传统中药中寻找先导化合物成为医药学者常常冥思苦想的课题,笔者拟就此问题作一些探讨"
1 对不同传统功效分类中药进形成分2效应的对比研究
     现代中药药理研究取得了显著成就,对常用中药的药理效应均进行了广泛的探索,尤其在代表若干常用治法如清热类!活血类和补益类等方药的研究方面,初步阐明了其治疗相关疾病的作用机理"如清热类中药治疗感染性疾病具有较好的疗效,实验研究表明该类药物的主要作用机理不在于直接抗菌,而是增强机体抗感染的特异性和非特异性免疫功能!拮抗细菌毒素诱生的炎性细胞因子!下调机体对外来抗原引起的过度炎症反应,减轻炎性反应对机体器官!组织和细胞的损害;又如补益类药物临床治疗多种慢性病的虚证有良好疗效,其作用机理被证明与增强机体免疫活性!调节神经内分泌功能!提高机体应激能力!保护重要生命器官的细胞结构与功能完整等密切相关[1]"可见,清热类和补益类中药均有增强免疫活性!保护组织细胞的功效"根据成分2效应因果关系的逻辑推理,一定的生物活性功效必有其一定的化学成分为物质基础"
根据传统中医药理论,清热类和补益类中药在传统的功效与主治上均大相径庭,但在其现代药理学研究中却出现了部分功效交叉重叠"这种治法不同功效同的交叉重叠现象曾一度令笔者颇感困惑,然而以更宽广的视野客观地审视这种交叉重叠现象之后,笔者又有超越困惑的莫大**,这种交叉重叠现象本身就是中药以其复杂的化学成分多靶点地调控复杂的病理过程而治疗疾病的客观反应,并且还突发奇想,即平行对照研究不同传统功效分类类型而在现代药理学功效上交叉重叠的中药,详尽地检测!分离和比较其化学成分,分别找出它们之间与化学结构,将可望发现某些全新的先导化合物"比如将上述清热类和补益类中药对比进行深入的植物
化学研究,试图分别找出这两类药与增强免疫功能或保护细胞功能有关的有效部位或有效单体,并鉴定其化学结构"如果二者均获得相似化学结构或化学基团的单体,则有望成为值得开展进一步研究的新的免疫调节因子或细胞保护因子的先导化合物;如果从这二类药中获得具有相同功效而化学结构或化学基团完全不同的单体,则不仅大大丰富了可作为先导化合物的研究对象,而且还可能为发展中医药学理论树立一个***性的里程碑"在这方面的研究已有一些成功的范例,如大黄为清热泻下类药,何首乌为滋阴补血类药,但二药均能通便,植物化学研究表明二药均含泻下通便的大黄素,这说明在传统功效分类上完全不同的二类药,如有某些重叠的功效,将可能发现与重叠功效有关的共同的化学成分;又如本世纪30年代,根据非洲民间用药经验国外学者从金鸡纳树皮中分离出喹宁类抗疟药[2],此后采用化学合成喹宁类药物形成大规模生产,挽救了成千上万疟疾病患者的生命,为人类控制疟疾流行作出了巨大贡献,但是疟原虫的抗药性和恶性疟疾仍为疟疾流行区人群健康的威胁;我国学者在祖国医学有关/青蒿截疟0理论和经验指导下不懈努力,刻苦攻关,终于从黄化蒿(Artemisiaannua)中分离出青蒿素(Artemisinin),后经化学修饰并形成系列衍生物如双氢青蒿素,蒿甲醚等系列抗疟新药[3]"喹宁类药物为含氮杂环化合物,而青蒿素类药物为含过氧基团的新倍半萜内酯化合物,二者的基本结构完全
不同"因此,青蒿素的发现,其重要意义不仅是增加了一种疗效更好!能有效治疗抗药性疟疾和恶性疟疾的新型抗疟药物,更在于其与喹宁类药物完全不同的化学结构,这是在世界热带医学领域抗疟治疗史上的又一重大突破"也许平行对照研究不同传统功效分类的药物,即使在现代药理学上有某些相同的功效也有可能是其各自综合药理效应中某些方面的相同,还有可能
是其在发挥某种主导药理效应后产生的继发性药理功效的相同,因而有可能根本不存在或找不出与重叠功效***相关的化学成分"这种假设的情况是可能存在的,但是即使如此,开展平行对照研究不同类型的中药,无论对阐明中医治法的科学内涵,促制剂提供理论基础,都有极其重要的科学意义和实践意义"
2 中药对病理过程进行调节作用的物质基础研究
      临床经验及实验研究提示我们,中药治病的特长在于其对机体病理过程的调查作用"与西药相比,通常中药针对病因或病灶的直接干预作用并不强,与中药的实际临床疗效不相符;中药治病的确切疗效提示尚有其他作用机理需要人们去探索"如以清热解毒药治疗感染性疾病效果满意,但是体外实验却表明清热解毒药的杀菌或抑菌作用并不强[4],与抗生素的体外作用相比可谓微不足道"进一步研究表明,清热解毒药治疗感染性疾病的主要机制为增强机体免疫功能,下调机体的过度炎症反应,拮抗氧自由基引起的过氧化损伤,保护器官组织和细胞的能"由此可知,清热解毒药是通过调理自身抗感染免疫能力,调节炎症反应的病理过程而实现其治疗作用"些慢性病和难治性疾病,常常病因不明,而其基本病理过程却相对来说较为清晰"此时,我们无法在治疗该类疾病时做到对因治疗,通常采取抑制其基本病理过程的措施来控制或延缓疾病的进展"如自身免疫性疾病,病因未明,但其过强的自身免疫反应则为该类疾病共同的基本病理过程,迄今为止免疫抑制剂的应用是自身免疫性疾病最可行的治疗措施"这给我们以某些思考和启示,既然中药的特长在于其调理疾病的病理过程,而这些病理过程的可控与否又决定着疾病的预后与转归,那么我们过去在研制开发中成药时为什么总是将眼睛盯在治疗某种疾病而不是调控某种病理过程?为什么不去开发针对疾病的病理过程有明显优势的中药新
药呢?近年来生物医学的进展揭示,机体器官!组织和细胞的过氧化损伤,是诸如感染性疾病!肿瘤!慢性炎症!老年病!创伤等很多疾病或病理过程的共同发病环节或途径"寻找自由基拮抗剂,保护机体细胞的结构和功能完整,将为提高多种疾病的治疗水平提供新的措施"虽然维生素E具有一定的自由基淬灭作用,但是其疗效尚满意"研究表明,活血类和补益类中药都具有抗过氧化损伤,加强自由基清除的作用"如能对这些中药开展深入研究,找出与抗自由基活性有关的化合物,并与维生素E生育酚)的分子结构进行比较,也许可以发现某些带有共性的或特殊的化学活性基团,从而扩大抗自由基药物来源,或在现有水平上提高抗氧化药物的疗效"有显著抗氧化功效的药物将对上述多种疾病的共同疾病过程2氧自由基所致过氧化损伤2具阻遏作用,也必将大大提高上述多种难治性疾病的临床治疗水平,显著改善患者的预后"在临床医学领域,有时仅仅是治疗概念上的转变将导致治疗水平显著提高的例子不胜枚举"如果我们能充分发挥中药对机体病理过程具良好调节作用的优势,积极研制针对若干病理过程疗效确切的中药制剂,将不仅为临床医师扩大了可供处方遣药的选择空间,而且还将有助于为某些主诉明显不适
而客观检查又无明显器质性病变的所谓亚临床状态的就诊者提供合理的医疗服务" 中药有效配伍后新生化合物的探索愈来愈多的临床及实验研究表明,根据传统中医药理论和实践经验,对中药复方进行优化配伍后可以达到:协同作用:配以辅药,增强主药的疗效;互补作用:配以辅药,增加主药的适应症;制约作用:配以佐使药,纠偏主药的过剧药性,减少其毒副作用;这正是复方中药疗效较单味中药更为理想的理论基础"那么,中药复方配伍后增效减毒的化学物质基础是什么?可能是复方配伍后众多有效成分的多靶点!多环节!多途径的联合作用,也可能是复方配伍后特别是混合煎煮后产生全新的化合物,这些已不再是推测,而是通过实验研究所得出的确切的科学结论"对传统名方生脉散撤离方的研究表明,组成该方的人参!麦冬!五味子三味药在煎煮前均不含52羟甲基222糠醛(52HMF),五味子单煎后可生成一定量的52HMF,但是三药合用则52HMF的生成量明显增加,并证实52HMF的产生来自五味子,而其产量高低则决定于麦冬与五味子的比例,麦冬比例高则52HMF生成增多;进一步研究表明,52HMF具有显著的抗氧化!抗心肌缺血作用,这对于生脉散治疗心血管疾病的疗效可谓相得益彰[5,6]"52HMF的生成及其对生脉散的增效作用,不仅更加证明了传统名方生脉散配伍的合理性,而且还为开发52HMF成为一种新药提供了具有特别重要意义的线索"中药混合煎煮后形成的新生化合物,不一定都具有显著
的药理活性,但是从优化配伍后增效减毒的大方向看,这些新生化合物具将有相当大的概率获得良好的研究苗头"因此,开展对中药复方配伍后新生化合物的研究,将是从传统药物中发现新的先导化合物的一条重要途径"
4 中药与机体相互作用经生物转化后形成的活性产物
     愈来愈多的研究资料表明,直接从中药提取的有效成分常常为前体物质,须经机体的生物代谢和生物转化系统与之相互作用后才能形成具有生物效应的活性成分"这些活性成分直接作用于它们的靶位,其不仅药理效价高,而且更为符合患病机体的需要,因而具有安全高效的特点"目前,中药的化学物质基础研究已取得较大进展,但是中药的化学成分在体内的代谢途径及药代动力学研究才刚刚起步"纵观科学技术的发展轨迹,每一次重大的学术进步都与相关学科的相互交叉发展密切相关;而我们目前又处于一个多学科交叉发展的大好时期,相信通过世纪之交的中医药与现代科学的广泛交叉与渗透,必将把传统中医药带入一个现代化加速发展
的新世纪"