【转贴】青霉素皮试临床研究进展

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青霉素皮试临床研究进展


   
  
青霉素皮试临床研究进展 青霉素是临床一线抗生素类药物，以其高效、低毒、价廉的特点受到重视。国外研究已证明，完全纯净的青霉素本身不具有抗原性，青霉素制剂中的抗原主要来自生产过程中残留的多肽、蛋白质等杂质以及在储存使用过程中分解产生的各类物质。这些物质均可作为半抗原与青霉素中混杂的多肽、蛋白质或人体中血清白蛋白结合而生成全抗原从而诱发各种超敏反应。一般将抗原决定簇分为两类，一类为主要抗原决定簇，约占总抗原的95％，诱发迟发型反应如细胞毒性（II型）和血管炎型（III型）反应。另一类为次要决定簇，仅占总抗原的5％，但**机体产生IgE型抗体，可形成严重的I型超敏反应，常被称为青霉素过敏反应[1]。为保证临床青霉素治疗的安全，在严格掌握用药指征，并仔细询问过敏史的前提下，必须做青霉素皮内敏感试验，即青霉素皮试。有关青霉素皮试的临床观察和研究近年来逐渐增多，有些作者也提出了一些新观点。本文主要对青霉素皮试的适用范围、皮试液的影响因素及皮内注射方法等方面的新进展进行综述。 1 青霉素皮试的适用范围一般认为，凡是初次使用青霉素制剂或停药间隔一定时间再用青霉素者或者更换不同厂家或不同批号的产品时，均需做青霉素皮试，但在临床中尚有一些疑问。 1.1新生儿使用青霉素是否必须做皮试有人观察到新生儿用常规方法做皮试假阳性率偏高，并且相对于成人其判断标准应适当放宽。而田凤娥等就新生儿皮试对临床用药的指导价值进行了研究，对148例4~28天日龄的新生儿采用自身对照，用青霉素皮试液和生理盐水分别皮内注射，结果发现4~21天日龄的实验组与对照组差异不明显，皮试后皮丘改变和红晕直径增大主要是因为新生儿皮肤的生理特点所致，故认为此组新生儿皮试结果对临床用药指导意义不大。并且21~28天的新生儿皮试结果的判断也应适当放宽标准[2]。但近年来有多篇报道新生儿使用青霉素发生过敏反应，如谈宏林报告6~26天新生儿12例未做皮试使用青霉素，在用药过程中发生过敏反应，其中1人发生过敏性休克[3]。分析原因青霉素类药物可透过胎盘进入乳汁，尽管正常新生儿血清中IgE水平较低，引起严重过敏反应的可能性较小，但有隐匿性遗传背景或过敏体质的新生儿，体内IgE水平可能会升高。新生儿虽然没有机会直接接触青霉素，但可能通过间接方式接触青霉素类药物，已经在体内产生抗青霉素抗体，当初次使用青霉素类药物时，就可能发生过敏反应。国家医疗事故处理办法新近***，从保护病人、保护医护人员自己的角度出发，笔者认为应当增强法律意识，遵守国家有关规定，对新生儿使用青霉素也应做皮试。 1.2 口服青霉素是否要做皮试卫计委曾发文指出：口服青霉素类抗生素可由卫计委指定医疗单位进行10000例免试临床验证后再行文确定。有人组织了对质量符合国外不作皮试的青霉素V钾的临床大样本多中心开放试验，结果不良反应发生率0.74%，主要是胃肠道反应，过敏反应发生率低，仅为0.18%，且无一例出现过敏性休克，故研究者认为进口原料制成的青霉素V钾产品不做皮试是安全的[4]。但方世平等人综述近年来文献报道青霉素类口服制剂引发的过敏性休克20例，其中2例抢救无效死亡[5]，说明青霉素类口服制剂在临床上使用有引起过敏性休克的危险，原因可能有：①在药品进行临床安全性研究时，病例往往经过严格挑选，病人必须是无青霉素过敏史、无过敏疾病和无过敏状态，而当药品进入市场后，处方者对病例的选择就不会这样严格了。②在临床使用中患者经常是在没有医生指导的情况下服用此类制剂，如自行购买或服用家中上次治疗后剩下的制剂。此种情况一旦发生过敏性休克，患者很难得到及时有效的救治，往往危及患者的生命安全，因此对青霉素类口服制剂的皮试仍需重视。2000年《中国药典》（二部）配套丛书《临床用药须知》也规定青霉素V钾、氨苄西林钠、阿莫西林等青霉素类口服制剂用药前必须做青霉素皮试，阳性者禁用。对于青霉素类口服制剂，在使用前必须按照常规详细询问过敏史，确为青霉素过敏者禁止使用。首次使用必须在医院做皮试结果为阴性方可服用，间隔一段时间后再次使用也必须在医生指导下服用后观察半小时再离院。建议在临床应用中使用序贯疗法，即用注射剂控制住急性症状后，改用口服制剂维持治疗，或者在急性期治疗中，对于一日两次给药者，可改为一次注射，一次口服维持血药浓度。此外，青霉素口服制剂不能作为非处方药，产品说明书上也不能有“免做皮试”字句，以免误导患者。 1.3 青霉素再皮试问题一般认为，青霉素过敏的发生率为7%~10%。当前报道的青霉素皮试阳性率明显高于这一数字，部分患者因为“假阳性”而失去使用青霉素的机会，这也是造成医疗费用上涨和耐药菌增多的一个原因，因此有必须对皮试“阳性”进行重新鉴定。丁培玲、秦松球等报告对青霉素皮试“阳性”患者进行青霉素皮试液与生理盐水对照，结果98%~99%为假阳性，且1岁以内的婴儿假阳性例数最多，故提出对皮试结果可疑者，可在做好抢救准备和严密观察下做青霉素皮试对照试验，以鉴别是否为阳性[6][7]。已有很多作者对青霉素皮试结果假阳性偏多提出看法，本文不再赘述。除了与皮试液质量、操作规范化有关的因素，作者认为人为的因素尤其要克服，主要是医务人员对青霉素过敏反应的恐惧心理，怕负责任，还有夜班注射室护士为了减少工作量，倾向于多报阳性结果。轻率地报告皮试结果阳性，会给本来有机会使用青霉素的病人造成损失，因此有必须对目前的青霉素皮试操作和结果判断进行规范，降低假阳性的诊断率。 2 皮试液影响因素的研究 2.1 青霉素皮试液的溶媒青霉素皮试液的溶媒常用生理盐水和注射用水。王庆杰等人对用二者配制的皮试液进行皮试与假阳性结果的关系进行临床观察，发现后者假阳性率明显增加，提出若用注射用水配制皮试液，在结果判断时应适当标准，否则容易造成假阳性。并且用注射用水配制的皮试液进行皮试，由于试剂渗透压与组织渗透压不同，造成皮试时疼痛加剧，故不主张用注射用水配制皮试液[8]。另外有人用0.2%利多卡因配制皮试液与生理盐水配制的皮试液对1万例病人进行皮试，结果假阳性率由4.5%降到2%，且利多卡因皮试液判断为阴性的病人中，无1例发生过敏反应。证明用利多卡因配制皮试液皮试结果准确可靠，而且减轻了疼痛，值得推广[9]。 2.2使用何种注射器配制皮试液影响青霉素皮试结果的一个因素是皮试液的浓度，目前临床使用卡介苗注射器或一次性塑料注射器配制皮试液，有人报告用这两种注射器配制皮试液浓度可能高于理论浓度，王爱红等用3种注射器配制皮试液，结果发现用1ml玻璃注射器配制的皮试液浓度为理论浓度(500U/ml)的3.99倍，1ml塑料注射器配制的为理论浓度的4.52倍，1ml胰岛素专用注射器配制的皮试液浓度接近理论浓度，分析造成这种差异的原因主要是注射器死腔问题，因后者几乎不存在死腔，故认为是最理想的配制皮试液的注射器[10]。 2.3 配好的皮试液可以保存多长时间青霉素皮试液是现用现配好呢还是可以保存一定时间使用?孙秀华等人研究了低温存放对抗生素皮试液质量的影响并对600例病人进行了随机对照研究，结果发现青霉素皮试液在室温(18℃)下存放72小时开始出现青霉烯酸，而在5℃左右的冰箱中放置144小时未能检测到致敏物质。对两种保存方式的皮试液进行微生物学监测，发现5℃冰箱内存放144小时的皮试液符合医院感染管理要求，而室温存放24小时以上的皮试液不符合微生物学标准。进一步用现配的皮试液与冰箱保存取出复温5分钟的皮试液给患者进行皮试，两组皮试结果符合率为100%。因此作者建议临床使用经微生物监测、符合标准和统一配制的皮试液，在5℃左右存放144小时内均可使用[11]。有人用旋光法对青霉素皮试液的质量进行临控，结果表明青霉素皮试液的分解较快，稳定性差，低温(4℃)下的贮存期仅为5.8天，因此建议临床配制青霉素皮试液的周期为1周2次[12]。因此，作者认为青霉素皮试液可以不现用现配，恰当地保存可以保证皮试液在一定时间内的质量，皮试液在5℃左右冰箱可存放5-7天，因此建议由中心药房1周统一配制2次，这样既减少了护士的工作量，又保证皮试液的质量，也会避免在使用后期出现假阳性结果增多。 2.4 青霉素皮试剂我国从1950年开始要求在注射青霉素前做皮试，所用试剂是苄青霉素(PG)，但是因注射青霉素产生严重过敏反应的病例还时有发生，有些患者皮试结果阴性在用药过程中发生严重过敏反应，甚至失去生命。由于应用PG做皮试不能检测全部的致敏物，也就不一定能正确地反应患者的潜在致敏状态。这可能是导致青霉素皮试结果不准确的原因之一，因此有必要对青霉素皮试的方法进行改进。国外于1960年就合成了一种多价皮试试剂(PPL)，PPL显著提高了皮试的阳性率。目前欧洲应用的皮试盒称为PENKIT，美国应用的为Pre-pen皮试盒，均为多价联合皮试剂，已经被公认为预报青霉素G和青霉素V变态反应的安全和迅速的方法。使用这种皮试盒进行皮试，可以用皮内试验，也可以用点刺试验，二者敏感性相似，而后者的安全性较高[13]。我国于1995年规定青霉素皮试剂的商品制剂可用于临床，该试剂使用安全有效，适用于各类青霉素的皮试，但是近年来有报道使用皮试剂进行皮试结果判断为阴性的病人在注射青霉素时发生过敏反应，因此对青霉素皮试剂的质量应该重新考察。有人对国内不同厂家生产的青霉素皮试剂使用高效液相色谱法进行质量测定，发现国内某些厂家生产的皮试剂含量差异较大，杂质品种多，质量不够稳定，是造成假阳性增多的原因之一，其制剂工艺和产品质量有待完善和提高[14]。建议临床在使用皮试剂前，应对每一批号进行含量测定，合格后再用于临床。 3 皮试操作方法的研究 3.1 选择何种皮肤消毒液目前各种护理常规仍要求皮试前用酒精消毒皮肤，但有多人报道酒精消毒可致假阳性增多，尤其是小儿皮试时。因此有必要选择一种合适的消毒液以保证皮试结果的可靠性。常虹、董美等分别研究发现0.5%戊二醛作为皮肤消毒液，可以明显降低皮试的假阳性率，结果与生理盐水对照试验相符，认为可以代替酒精作为常规的皮肤消毒液，既减轻了患者的痛苦，减少护士的工作量，又增加了青霉素的正确使用[15][16]。但也有人报道0.2%戊二醛沾染的注射器及针头用于皮试时会**皮肤，引起皮试结果的判断困难，容易出现假阳性[17]。因此如果用戊二醛作为皮肤消毒剂，应该等完全干燥后再行皮内注射，以免影响结果的判断。周承富等通过0.1%新洁尔灭和75%酒精作为小儿皮试消毒液的临床对照研究，认为两者杀菌效果相似，而0.1%新洁尔灭消毒皮肤所致假阳性率较低，可以作为皮试的皮肤消毒剂[18]。另外有人报告用0.5碘伏消毒皮肤也有此方面的优势，可以代替酒精作为消毒剂[19]。笔者认为此类试验应该统一实验设计，如以上研究中皮试液的浓度、病例的选择标准均不一致，从而影响了对结果的比较和解释，可以进行多中心大样本随机对照试验，提高实验结果的说服力，以期对临床使用和护理常规的修改有指导意义。 3.2 皮试注射部位刘成美等对200例患者采取随机对照分组，观察在常规注射部位(前臂掌侧下1/3处)和新部位(前臂掌侧近腕横纹上三横中点处)进行皮试，发现新部位注射患者疼痛感较轻。原因可能有：①注射点相当于内关穴，中医认为**该穴有镇定、镇静的作用；②该部位神经末梢分布较少；③皮肤紧张度相对较低，且无浅表静脉干扰，易于观察，因此认为在新部位进行皮试值得推广[20]。对于一些特殊病人，如全身性水肿或双上肢石膏固定、双前臂烧伤等病人，不能在前臂皮试，可以取双侧锁骨中线与胸骨联线内的三角区域为皮试部位[21]。婴幼儿采用内踝上3cm处作为皮试点，结果容易判断，假阳性率低，有一定的实用价值[22]。 3.3 注射量与皮丘大小一直以来，皮试注射量的多少没有引起足够的重视，有临床工作者对规定注入皮内0.1ml药液发出质疑，观察发现注入0.1ml药液形成的皮丘直径已接近1cm，在判断结果时就容易发生假阳性。有人在皮试时分别注入0.1ml和0.05ml药液，结果后组的假阳性率明显低于前组。概因注入量少对皮肤**小，疼痛轻，局部反应消退快，因此建议皮试时皮丘直径应掌握在0.5cm较为适宜[23]。此前有人做过实验发现1ml玻璃注射器的针头与针**内可残留0.02ml液体，1ml一次性注射器残留量为0.07ml[24]，皮试时如果忽略这些液量再注入0.1ml，显然注射皮试液的量超过了护理常规的规定，因此皮试时以皮丘大小为标准似乎比规定注入量更恰当。 3.4 皮试的时间选择性马巧玲等对4年内5847例青霉素皮试进行回顾研究，统计发现11∶00~13∶00这一时间段内青霉素皮试阳性率较高，建议进行青霉素皮试时尽量避开这一时间段[25]，此研究对选择性地避免假阳性提供了临床依据，但是应该再进行前瞻性的对照试验确定这一结果。 3.5 皮试应该观察多长时间目前护理常规和基础护理学教材上规定青霉素皮试后20分钟判断结果，能不能25分钟甚至1小时以后再观察结果呢?何其菊对175例12岁以下“阳性”患儿进行再皮试时发现，皮试后10分钟观察假阳性率为59.7%，20分钟时为29.5%，30分钟时为7.4%，40分钟时为2.8%，50分钟时为0.6%(1例)。因此提出仅在皮试后20分钟观察结果是导致假阳性率升高的一个原因，建议判断青霉素皮试结果时增加观察次数，观察提前开始并且延长观察时间，通过了解注射部位局部的前后变化，为正确判断结果提供可靠依据[26]。包锡莲等从另一角度对800例患儿设计随机对照实验，观察延时判断对皮试假阳性的影响，发现生理盐水对照的最终阳性结果判断与延时观察法比较差异不显著，说明两种方法对皮试结果的判定作用相似。对延时观察判断为假阳性的患儿使用青霉素治疗，无1例发生过敏反应[27]。延时观察法对于病儿的青霉素皮试判断较为适宜，好处是：①减少了患儿的痛苦(少打一针)，②减少了护士的工作量，③减少了材料消耗，④节省患者和家属就医的时间，⑤降低了假阳性率，增加了青霉素的临床用药机会。因此对于非过敏体质、局部反应不强烈的患儿可以推广使用。 作者简介：张静，女，山西省大同市人，北京医科大学护理系本科毕业，在读研究生，讲师，从事急救护理学和老年护理学教学、研究。工作单位：200433，上海第二军医大学护理系；电话：25070911。

无**求

学习了，谢谢！！

朱*青

能发明青霉素皮试帖,该多啊!

n****o

楼主太有心了。这种帖子是好贴

邵*欣

好贴，学了不少东西。