【转贴】高血压伴反复双下肢无力 病历讨论

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上海瑞金医院内分泌代谢病中心

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患者,男性,23岁。因反复双下肢无力伴血压升高1年入院。

     患者(Ⅲ-8)于两年前体检时发现血压高,偶有头晕发作。1个月后无明显诱因出现双下肢乏力,抬腿困难,但可自行缓解;无呼吸困难,无头痛头晕、胸闷心悸,无呕吐腹泻,无夜尿增多。5个月后再次出现双下肢无力,至当地医院测血钾1.8 mmol/L,肌力Ⅳ级,血压为160/100 mmHg,口服氯化钾片每日6.0 g,数日后症状缓解。外院曾给予丹参、美托洛尔(倍他乐克)和卡托普利降压治疗,效果欠佳,血压仍维持在150/100 mmHg左右。为进一步明确诊断而转入我院。

     患者平素体健,无吸烟饮酒史。追问病史,患者二舅(Ⅱ-3)有高血压史8年,多发脑梗死2次(分别在59岁和65岁时);59岁时有低血钾肌麻痹发作1次,测血钾为2.1 mmol/L,表现为乏力、四肢活动不利,口服氯化钾片后症状缓解自行停药。患者三姐(Ⅲ-7)有低血钾肌麻痹发作史2次,分别在17岁和20岁时,无诱因下出现行走无力、下蹲站起时困难,曾测血钾为2.5 mmol/L,静脉补钾后乏力好转。对其家系其他成员进行电解质测定发现,患者的母亲(Ⅱ-5)血钾为2.3 mmol/L,自诉平素有口周及手足麻木,未引起重视;其二舅(Ⅱ-3)、大姐(Ⅲ-5)和三姐(Ⅲ-7)血钾分别为2.5 mmol/L、2.1 mmol/L和2.2 mmol/L,均无自觉症状。

     入院查体 体温、脉搏、呼吸均正常,血压 160/110 mmHg。一般情况良好,全身皮肤和黏膜无黄染及出血点,浅表淋巴结未触及。眼睑无水肿,双眼不突出。甲状腺无肿大,心肺无异常。腹平软,无压痛,肝脾肋下未及。双下肢无水肿,生理反射存在,病理反射未引出,四肢肌力Ⅳ级,肌张力正常。

     实验室检查 血、尿、粪常规正常,血糖、肝肾功能、血脂正常。入院后多次测血钾波动于(2.28~2.73)mmol/L [正常值(3.5~5.1)mmol/L],24 h尿钾为68.75 mmol/24 h。24 h尿蛋白276 mg/24 h (正常值 24~150 mg/24 h)。血醛固酮清晨卧位127.1 pmol/L (正常值 81.6~448.1 pmol/L),尿醛固酮2.18 μg/24 h (正常值 2.25~21.47 μg/24 h)。血浆肾素活性基础值0.01 μg/L·h (正常值 0.1~5.5 μg/L·h),激发值0.01 μg/L·h (正常值 0.73~17.4 μg/L·h)。血管紧张素Ⅱ基础值、激发值均正常。血气分析:pH 7.434, PCO2 5.67 kPa ,PO2 13.50 kPa, BE 3.6 mmol/L, HCO3 27.6 mmol/L。2次尿可滴定酸分别为:pH 6.69 (正常值 5.10~6.50),HCO3- 正常, TA 8.16 mEg/L (正常值 9.15~30.7 mEg/L) ,NH4+ 正常。24 h动态血压监测示血压重度升高、昼夜节律消失。心电图示左心室高电压、轻度T波变化。

     影像学检查 腹部B超示双肾结构改变、右肾囊肿,双肾上腺区未见明显占位性病变。双肾上腺CT增强示左肾上腺小结节,两肾多发囊肿。

     诊治经过 住院期间给予患者低钠饮食(钠<90 mmol/d),患者血压波动在140/80 mmHg~ 175/105 mmHg之间。完善相关检查,如血尿电解质、血气分析、尿可滴定酸、血尿醛固酮等。由于该患者主要表现为高血压、低血钾,血醛固酮在正常低限,尿醛固酮低于正常,影像学CT定位无充分证据,因此不支持原发性醛固酮增多症的诊断。而且患者血钾低,24 h尿钾排出明显增多,且血浆肾素活性基础值、激发值均降低,因而排除肾小管性酸中毒、原发性醛固酮增多症等可能。由于患者有低血钾及高血压的家族史,高度怀疑Liddle综合征。予限钠饮食、服氨苯蝶啶400 mg/d、氯化钾控释片(补达秀)1.5 g/d、贝那普利(洛汀新)10 mg/d治疗1个月后,病人血压控制在130/75 mmHg,复查血钾为3.66 mmol/L,均有不同程度的恢复,说明治疗有效,临床上考虑诊断为Liddle综合征。但该患者血偏碱性,酸性尿不典型,5个月后再次复查生化,血钾维持在2.73~4.07 mmol/L,先后予盐酸可乐定和硝苯地平控释片(拜新同)控制血压在120/85 mmHg ~150/110 mmHg。由于病人口服氨苯蝶啶后出现尿素及肌酐进行性升高而立即停用。病人出院后继续低钠饮食,口服补钾,用钙离子拮抗剂降压。

     基因测序分析 对该患者及家族中其他15名成员外周血DNA的基因检测发现,先证者(Ⅲ-8)和其母亲(Ⅱ-5)、二舅(Ⅱ-3)、大姐(Ⅲ-5)及三姐(Ⅲ-7)上皮细胞钠通道β亚单位的编码基因S**1B第616号密码子发生CCC-CAC杂合错义突变,使编码的氨基酸由原来的脯氨酸(Pro)变为组氨酸(His)(P616H,见图2)。

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低血钾在临床上是一种常见症状。对于一个高血压、低血钾来就诊的患者,首先要明确其是否有致低血钾药物的使用及肠道失钾。其次是否有尿路失钾,并排除有关钾离子分布障碍性疾病,如甲状腺机能亢进、低钾性周期性麻痹和嗜铬细胞瘤。如有尿路失钾,要进行肾小管及肾素-血管紧张素系统的检测。如肾小管发生病变,要考虑肾小管酸中毒、Batter综合征和范可尼综合征。如肾素-血管紧张素系统异常,应根据醛固酮和肾素水平做出相应判断。如醛固酮水平降低,且肾素水平也低要高度怀疑有否Liddle综合征。由于在临床上诊断Liddle综合征存在一定难度,且需要排除与高血压、低血钾相关的一系列疾病,因此基因水平的筛查不失为一个准确的辅助诊断的好方法。本例患者经临床诊断及基因检测证实为一例Liddle综合征。

     1963年由Liddle等首次描述了一种以严重高血压、低血钾和代谢性碱中毒为表现的家族性疾病。临床研究发现,与原发性醛固酮增多症不同的是,受累患者醛固酮和肾素分泌减少,对限钠饮食及肾小管上皮钠通道抑制剂(如氨苯蝶啶和阿米洛利)敏感,而对醛固酮受体抑制剂(如安体舒通)不敏感。

     Liddle综合征是一种常染色体显性遗传病,又称遗传性假性醛固酮增多症,临床上多以早期严重高血压伴低钾性碱中毒、低血浆肾素活性和醛固酮分泌受抑制为特点。对此病患者的家系研究发现,致病的主要原因是肾小管上皮细胞钠通道β及γ亚单位(βENaC ,γENaC)的编码基因存在着遗传学改变。上皮细胞钠通道由3个同源亚单位组成,分别为α、β和γ亚单位,其活性受醛固酮和垂体后叶加压素的调节,对于维持Na+的动态平衡和血压调节非常重要;其主要分布于远端肾小管、[根据相关法规进行屏蔽]管等上皮细胞膜,对人类钠重吸收有限速作用。

     该先证者有2次低血钾发作史,最低1.8 mmol/L,表现为双下肢乏力,补钾后症状可缓解;发作无明显诱因,与进食、剧烈运动无关,无呕吐腹泻及利尿剂应用史;其血压中度升高,一般降压药物效果不佳。多次生化检验示患者血钾低,有尿路失钾,血浆肾素活性低,醛固酮分泌不高,2次尿可滴定酸检查尿液偏碱性。应用氨苯蝶啶结合低钠饮食治疗后,病人血压、血钾和其他生化指标均趋于正常,可排除与高血压、低血钾相关的其他疾病。临床上该病人除尿液偏碱性外,其他临床表现及生化检查均符合Liddle综合征诊断。

     最早报道Liddle综合征家系中的先证者因血压控制不佳,肾功能不断恶化,在25年后发展为肾功能衰竭,在进行肾移植后疾病得到缓解。该患者是其家族中惟一发展为肾功能衰竭的,其原因不明。本例先证者应用氨苯蝶啶5个月后出现尿肌酐升高,停药后肌酐恢复正常,其肾脏损害是否会进一步进展?有必要进一步严密随访。Liddle综合征患者多有不同程度高血压,且起病较早,不同个体的低血钾外显率不一。Liddle综合征的表型包括高血压和尿醛固酮分泌减少。病人高血压严重程度及发病年龄的不同,提示编码上皮细胞钠通道基因的外显率存在变异。Liddle综合征患者高血压的起病年龄早,多在青少年。血压、血钾正常的家庭成员可有低醛固酮分泌,表明这可能在高血压出现之前,而非继发于高血压及低血钾。低血钾并非家族中所有患者的共同表现。本家系中,先证者的母亲(Ⅱ-5)、三姐(Ⅲ-7)、二舅(Ⅱ-3)均有明显高血压低血钾,大姐(Ⅲ-5)有低血钾无高血压,且无任何自觉症状。故对其家系其他成员亦应予长期随访观察,嘱低钠饮食,低血钾时适当补钾,经常复查血压、血电解质,必要时还可行基因检测寻找突变位点,这对疾病的预防及治疗有着重要的临床意义。

大*

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不用言谢啊