阿德福韦酯(贺维力)临床研究最新进展

邓*

阿德福韦酯(Hepsera®，贺维力®)是一种新的抗乙型肝炎病毒(HBV)药物，也是继拉米夫定后的另一种口服抗HBV药。阿德福韦酯属单磷酸腺苷磷酸核苷酸类似物，是阿德福韦的前药，可竞争性抑制HBV多聚酶，并中止HBV DNA链的延长。该药已于2002年9月由美国食品与药物管理局?FDA?批准在美国上市，我国Ⅱ、Ⅲ期临床注册试验也于2002年12月启动。阿德福韦酯治疗HBeAg阳性及阴性代偿期慢性乙肝初治患者的国际注册临床研究共为期5年，目前已完成3年，同时也对阿德福韦酯治疗YMDD变异的代偿、失代偿慢性乙肝患者以及肝移植、HIV/HBV合并感染等特殊患者进行了临床研究，截至2004年9月，共累计8135例患者入选阿德福韦酯临床研究。目前，这些大规模临床研究已经为阿德福韦酯的临床应用提供了大量的关键性数据，并陆续在国际肝病学术会议及《新英格兰医学杂志》等学术刊物上发表。以下就阿德福韦酯临床应用的疗效、耐药、安全性等问题作一综述。

    临床疗效

     HBeAg阳性的慢性乙肝初治患者

     Marcellin等分别给予515例HBeAg阳性的慢性乙肝患者每日阿德福韦酯10 mg、30 mg和安慰剂治疗48周。结果显示，10 mg、30 mg组和安慰剂组肝组织学的改善率分别为53%、59%和25%；血清HBV DNA水平的中位值由基线值分别下降了3.52、4.76和0.55log10拷贝/ml；HBeAg的阴转率分别达24%、27%和11%；ALT的复常率分别为48%、55%和16%；与安慰剂相比P均<0.001。HBeAg的血清转换率，10 mg组为12%，30 mg组为14%，安慰剂组为6%(P＝0.049和P＝0.011)。阿德福韦酯10 mg组与安慰剂组的安全性相似，30 mg组有8%的患者出现血清肌酐较基线水平升高0.5 mg/dl(44 mmol/L)，P<0.001。72周评估时发现，继续服用阿德福韦酯10 mg治疗的患者中，46%血清HBV DNA阴转(<400拷贝/ml)，75%的患者ALT复常，44%的患者HBeAg消失，23%出现HBeAg的血清转换，且其安全性与前48周相似。以上结果表明，阿德福韦酯10 mg/日或30 mg/日均可明显改善HBeAg阳性的慢性乙肝患者的肝脏组织学、病毒学和生化学等各项指标；随着治疗时间的延长，阿德福韦酯的疗效可逐步增加。HBeAg阳性患者接受阿德福韦酯10 mg治疗48、96、144周后，HBV DNA低于可检出水平(<3log10 拷贝/ml)的患者分别为28%、45%和56%；ALT复常率分别为58%、74%和81%；HBeAg阴转率分别为24%、42%和51%；HBeAg血清转换率分别为14%、29%和43%。

     国内阿德福韦酯Ⅲ期临床试验共入组480例HBeAg阳性患者，年龄18～65岁，ALT在筛选前6个月内曾经≥2×ULN， 筛选时＞1×ULN，HBV DNA≥106拷贝/ml。治疗12周时，发现阿德福韦酯组血清HBV DNA水平降低的中位数为3.4log10拷贝/ml，安慰剂组为0.1log10拷贝/ml (p<0.001)，阿德福韦酯组ALT复常率为42.4%，安慰剂组为13.9%(p<0.001)。继续治疗52周时，HBV DNA降低的中位数为4.5log10拷贝/ml，ALT复常率增加到78.6%，HBeAg消失率为13%，HBeAg血清转换比率为8%。上述结果与国际Ⅲ期临床研究结果相似，提示阿德福韦酯起效时间较快。

   

     HBeAg阴性的慢性乙肝初治患者

     Hadｚiyannis等给予185例HBeAg 阴性慢性乙肝患者阿德福韦酯10 mg/日或安慰剂治疗48周。结果发现，治疗组基线肝组织学异常患者64%的组织学有明显改善，而安慰剂组仅有33%(P<0.01)；治疗组51%患者的血清HBV DNA水平降至<400 拷贝/ml，而安慰剂组无1例达此水平(P<0.001)；治疗组患者HBV DNA水平降幅也显著大于安慰剂组(P<0.001)；治疗组72%患者治疗48周时ALT复常，但安慰剂组ALT复常率仅为29%(P<0.01)。该研究同样显示阿德福韦酯10 mg长期治疗可持续显著改善肝脏组织学，提***BV DNA阴转率(PCR检测不出的水平)，ALT水平持续改善和ALT复常率也逐年升高。HBeAg阴性患者接受阿德福韦酯治疗48、96、144周后，发现HBV DNA低于可检出率分别为64%、71%和79%；ALT复常率分别为73%、83%和88%；纤维化得到改善的患者比例分别为34%、53%和63%，这体现了较为理想的长期治疗效应。目前该研究仍在继续中。

   

     拉米夫定耐药的代偿期及失代偿期慢性乙肝患者

     Peters等将拉米夫定耐药的59例HBeAg阳性代偿期慢性乙肝患者随机分成三组：继续给予拉米夫定组、加用阿德福韦酯10 mg/日组和停拉米夫定改用阿德福韦酯10 mg/日组。在48周时，ALT复常率分别为5.3%、52.6%和50.0%，血清HBV DNA水平在拉米夫定组无明显变化，而加用和单用阿德福韦酯组则较基线值分别下降了3.59和4.04log10拷贝/ml(P<0.001)；拉米夫定组未出现HBeAg消失和血清转换，而加用和单用阿德福韦酯组HBeAg的阴转率分别为17%和16%；HBeAg的血清转换率分别为6%和11%。这表明，阿德福韦酯可明显抑制对拉米夫定耐药的慢性乙肝患者的HBV DNA**；继续拉米夫定同时加用阿德福韦酯较单用阿德福韦酯疗效无明显提高。

     David等给予40例拉米夫定耐药的慢性乙肝失代偿期肝硬化患者拉米夫定加阿德福韦酯，在完成52周治疗的患者中，90%HBV DNA≤105拷贝/ml，比基线值下降2log10拷贝/ml，53%ALT复常，30% HBeAg阴转，4%出现HBeAb阳转。

   

     终末期慢性乙肝肝移植患者

     拉米夫定在预防终末期慢性乙肝肝移植后HBV再感染起重要作用，但肝移植前对拉米夫定已耐药的HBV感染患者，肝移植后可再感染并导致疾病的迅速进展；肝移植前血清HBV DNA高者，肝移植后对拉米夫定易产生耐药从而导致乙肝迅速复发，预后差。Schiff等应用阿德福韦酯治疗324例拉米夫定耐药终末期慢性乙肝的研究结果显示，肝移植前后拉米夫定耐药变异者，阿德福韦酯能显著改善临床和生化学指标，降低血清HBV DNA水平，提高生存率；使患者得以进行肝移植或部分患者避免进行肝移植，或延缓移植时间；使患者1年生存率在移植前达84%、移植后达93%。

   

     疗效持久性

     核苷类似物符合长期抑制病毒，阻止病情进展的治疗需求，但停药后病情反复或突破感染仍是此类药物的最大限制因素。对全球核心Ⅲ期临床试验中65例出现血清转换的患者在停药后的疗效持久性进行了研究。入选患者均为代偿性慢性乙肝，在阿德福韦酯开始治疗前为HBeAg阳性，在临床研究中出现了HBeAg血清转换。结果显示，停用阿德福韦酯55周后，91%的患者保持了HBeAg血清转换；持续保持血清转换的患者在发生血清转换后的继续治疗中位疗程为48周，而发生HBeAb丢失的患者在血清转换后的继续治疗中位疗程仅为23周(p＝0.0216)，提示在实现HBeAg血清转换后，继续治疗较长时间有助于停药后持久保持疗效。在停止治疗后的随访期间无严重不良事件发生，阿德福韦酯停止治疗后，仅3例患者(4%)出现ALT反跳(≥10×ULN)，但仍可保持持续的血清转换，且ALT升高不伴其他肝功能恶化征象。

    耐 药

     初步研究显示，阿德福韦酯长期应用后，HBV的相关耐药变异少见，48周时未发现，96周时有1.6%～3%的患者在保守的HBV逆转录酶D区发现了一种新的rtN(门冬酰胺)236T(苏氨酸)替代耐药变异。在HBeAg阳性慢性乙肝患者中，阿德福韦酯治疗144周发生耐药变异的累计概率为3.1%；在HBeAg阴性慢性乙肝患者中为5.9%。荟萃分析6项临床研究发现，阿德福韦酯治疗3年发生耐药变异的累计概率为3.9%。目前发现变异类型中rtN236T与rtA181V变异与阿德福韦酯耐药相关，rtN236T突变株在体外对阿德福韦酯的敏感性下降6～14倍，rtA181V对敏感性的影响目前尚无统一意见，需进一步验证。体外与初步临床数据显示，rtN236T与rtA181V突变株仍对拉米夫定保持敏感。

    安全性与耐受性

     临床试验安全性资料显示，患者对阿德福韦酯10 mg/日的耐受性较好，与安慰剂组在不良事件、实验室检测值异常种类、发生率、严重程度等方面均相似，但较安慰剂组ALT升高的发生率更低。不良反应中常见乏力、咽痛、头痛、腹痛、恶心、腹胀、腹泻等。

     肾毒性是阿德福韦酯临床应用中最引人关注的问题。在全球Ⅲ期临床研究以及后续研究中，一般定义肾毒性为确认血清肌酐较基线升高≥0.5 mg/dl，且血清磷<1.5 mg/dl；该研究的3年数据显示，HBeAg阳性患者治疗144周中无一例发生肾毒性；HBeAg阴性患者有3例(2.4%)出现血清肌酐升高，但未合并血磷降低，随后(2例停药、1例继续用药)指标均恢复正常。

     慢性乙型肝炎肝移植患者，在移植前后服用阿德福韦酯，一部分出现血清肌酐升高，但大多伴其他多重危险因素，例如使用免疫抑制剂和(或)其他肾毒性药物，导致很多患者在阿德福韦酯治疗前就有潜在的肾功能损害，其中大部分在调整剂量后仍能安全服用阿德福韦酯，约2%的患者因严重肾功能损害而停药。196例YMDD变异阳性的移植后慢性乙肝患者，在接受阿德福韦酯治疗中出现肾毒性的比例为13%，但这些患者均接受了环孢霉素或他克莫司治疗，其中13例治疗前已存在并发症，8例已出现肾功能不全，4例有失代偿性肝硬化，2例同时接受其他肾毒性药物治疗。因此，基于在代偿性慢性乙肝患者中长达3年的研究结果，以及在肝移植患者中的研究结果显示，阿德福韦酯10 mg/日的安全性与安慰剂组相似，未发生有临床意义的肾脏事件。对于同时服用肾损药物的患者，在用药前和用药期间应严密监测肾功能指标，并谨慎使用；对有肾功能损害的患者应按内生肌酐清除率(ml/分)来调整给药间期。

    总 结

     总之，阿德福韦酯的开发和临床应用是核苷类抗HBV药物的又一次进步，阿德福韦酯10 mg/日口服治疗初治患者的疗效与安全性得到临床研究的证实，而且在各类慢性乙肝，包括代偿与失代偿慢性乙肝、YMDD变异拉米夫定耐药的慢性乙肝、肝移植前后的患者的疗效也得到了临床验证。研究还证实，阿德福韦酯对各种慢性乙肝病毒感染的疗效无显著差异。阿德福韦酯长期治疗安全性和耐受性良好，而且3年累计耐药发生率仅为3.9%。

     目前，国际各大肝病学会均在治疗共识中提到了慢性乙肝的治疗目标，国内外的专家共识均认为慢性乙肝的治疗目标是长期抑制病毒**，阻止病程进展。基于当前所有可供选择的药物在短期治疗停药后均很难维持对乙肝病毒的持续抑制，因此大部分慢性乙肝患者仍需要长期治疗来获得持久的病毒抑制。评价抗乙肝病毒药物不仅要注重其初始疗效，更应注重其长期或维持性治疗的效果和安全性。阿德福韦酯在3年临床研究中所显示的疗效与安全性，特别是耐药率低及出现时间晚，使长期抗病毒疗效提高到一个新水平，这些均支持阿德福韦酯可成为一线的抗乙肝病毒药物，并成为长期抗病毒治疗的理想选择。