【分享】缺血再灌注损伤的概念及其在器官移植中的意义

哈**马

缺血再灌注损伤（ischemia reperfusion injury, IRI）是外科临床最常见的问题之一。在肝移植技术日趋成熟的今天，移植肝经受缺血损伤后，随着血流的开放，又会经历再灌注损伤二次打击，这一过程在临床上因损伤程度不同可有多种表现（从无症状、轻度肝功能异常到肝功能衰竭等）。但愈来愈多的研究显示，I-R是导致肝切除后肝功能衰竭和肝移植后移植物早期非免疫性失活的重要原因，同时还可以增加移植器官随后发生急性和慢性排斥反应的机会，引起晚期的免疫性失活。
鉴于我国尚未建立“脑死亡”法规的国情，无法实施有心跳者（heart-beating donor, HBD）供肝，绝大多数供肝来自无心跳者（none-heart-beating donor, NHBD），供肝不可避免地经历一段时间热缺血损伤，并在灌注、冷保存和复流过程中会进一步遭受多种机制引发的组织损伤。临床上移植肝复流的过程有双重意义：一方面使缺血缺氧的细胞和组织重新恢复了活性，另一方面又存在一个使缺血组织损伤加重的病理过程。如何采取有效手段减轻这种损伤是摆在临床医务工作者面前一项亟待解决的重要问题。
在肝移植过程中，冷缺血、保存和再灌注造成的移植物损伤一直是备受关注的因素。有效治疗手段可减少缺血损伤、促进移植物损伤的康复、改善移植物早期功能，从而对患者预后产生良好影响。移植物保存和再灌注损伤，影响移植物康复的分子途径以及细胞机制了解仍然有限。
多年来的研究结果表明，移植肝缺血再灌注损伤过程包括多种细胞因子和化学因子参与，多个基因激活及肝脏微循环的若干改变等，是一个复杂的网络系统。参与I-R过程的因子/细胞很多，枯否氏细胞（Kupffer Cells, KC）、内皮细胞（EC）、星形细胞（HSC）及中性粒细胞等。细胞因子/化学因子包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素家族（IL）、氧自由基（OFR）及活性氧，内皮素（ET）、一氧化氮（NO）、趋化因子（MCP-1、MCP-2）、粘附因子（ICAM-1、VACM-1、E-、P-Selectin）、凋亡调控分子（Caspase-1、Caspase-3、RARP）及血小板活化因子（PAF）、肥大细胞炎性蛋白（MIP）等。由于促炎性细胞因子、趋化因子、粘附分子和凋亡调控分子的转录是受核因子κB（NFκB）和激活蛋白-1（AP-1）调节，因而在转录水平对I-R损伤进行调控成为近年来研究热点。
肝脏的缺血再灌注损伤的病理过程已基本清楚。在复流早期，内皮细胞肿胀、血管收缩、白细胞内陷、血小板移行进入肝血窦、最终导致肝窦微循环受损。由于缺血引起细胞能量不足，主动跨膜转运障碍导致细胞内水肿，使内皮细胞和Kuffer细胞肿胀。血管收缩是一氧化氮（NO）和内皮素（ET）之间微妙平衡破坏的结果。白细胞迁移速率降低、滞留导致了肝窦内腔的狭窄。白细胞-内皮细胞相互作用的机率显著增加，滞留的白细胞虽然不能完全闭塞肝窦内腔，但进一步妨碍了肝窦微循环网络的通畅。这些改变明显延长了缺氧时间，甚至复流再灌注后，肝脏仍有部分区域处于缺血状态。这一过程随后的结果是Kuffer细胞和中性粒细胞的激活，产生炎症因子和氧自由基（oxygen derived free radicals, ODFR），进一步加重了肝组织损伤。
应该指出的是，在多数缺血再灌注损伤情况下，细胞、组织损伤和修复是共存的。在缺血对肝实质细胞造成严重损伤后，随之发生受损细胞的替代和修复过程。在大鼠肝移植模型中已证实，细胞因子表达、和细胞周期有关的转录因子活化直接影响细胞增殖，这一过程与冷缺血的时间及损伤程度有关。残存肝脏巨噬细胞、kupffer细胞既是再灌注损伤中重要的炎症启动因子，同时又是**细胞修复和再生的重要生长因子和细胞因子。

杏**春

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