【转贴】临床精粹：大三阳慢性乙肝患者的抗病毒治疗

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临床精粹：大三阳慢性乙肝患者的抗病毒治疗

中华肝脏病杂志2005年第13卷第7期

北京大学第一医院感染疾病科　王贵强

　　目前将慢性乙型肝炎分为乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性和阴性两种，由于临床特点差异在治疗上也有所不同。

　　干扰素α具有抗病毒和免疫调节作用，用于慢性乙型肝炎治疗已经有20年。欧美国家应用干扰素α每天5MU或10MU每周3次，4～6个月疗程治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎，约33%治疗者出现HBeAg阴转，而对照组仅为12%；在亚洲应用5～6MU每周3次治疗取得类似结果，超过12个月的治疗可能增加HBeAg血清转换率；对干扰素治疗应答后平均9年的随访，肝纤维化发生明显低于对照组（19%对43%，P=0.04），HBsAg消失比例增加（52%对9%，P<0.01），生存率明显高于对照组。干扰素治疗后如果出现HBeAg/抗-HBe血清转换，则超过80%患者保持持久应答。最近Craxi等对1987年～1999年应用干扰素治疗的所有资料进行荟萃分析显示，无论是HBeAg阳性还是阴性，治疗组持续丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率、HBeAg清除率、HBV-DNA持续应答率及乙型肝炎表面抗原清除率均高于未用干扰素组。长期随访表明，干扰素治疗出现的HBeAg血清转换较持久并随时间而增加，并增加总生存率和减少肝脏失代偿的发生。

　　聚乙二醇干扰素α-2a（派罗欣）治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的Ⅱ期临床试验表明，不同剂量组（90μg、180μg和270μg）获得持续病毒学应答率（27%、28%和19%）显著优于常规干扰素（12%）；HBeAg转阴率也优于常规干扰素（35%对25%）。国际多中心Ⅲ期临床试验结果，814例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者（>85%为亚裔），180μg每周1次，48周治疗停药观察24周，结果随访结束时ALT复常率为41%，HBeAg血清转换率和HBV-DNA水平低于105拷贝/ml均为32%。聚乙二醇干扰素α-2b（佩乐能）治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎266例，国际多中心随机、双盲研究，100μg（1.5μg/kg）每周皮下注射1次，共32周，从32周后至52周减半量注射（0.75μg/kg），停药随访26周，HBeAg血清转换率为29%。另一项亚洲患者研究（50例），用药48周停药随访24周，HBeAg血清转换率为36%。但两组均没有普通干扰素对照。

　　拉米夫定治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎已经证明可以明显抑制HBV-DNA，使ALT复常，改善肝脏组织学，HBeAg血清转换发生和治疗前ALT水平显著相关。最近Lok等收集1000余例应用拉米夫定长期治疗的患者总结发现，经1、2、3、4、5年治疗，HBeAg血清转换率分别为16%、17%、23%、28%、35%，停药后HBV-DNA持续应答率为30%～80%，提示延长拉米夫定疗程能够增加应答率。拉米夫定耐药性变异后常伴有ALT复升，HBV-DNA转阳，因此需要密切监测病情，可以换用其他核苷类药物如阿德福韦或恩替卡韦等。

　　阿德福韦是5'单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物，我国已批准的药物阿德福韦酯是其前体，在体内转化为阿德福韦而发挥抗病毒作用。阿德福韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的国际多中心随机对照研究结果显示，每天10mg治疗48周结束时HBeAg血清转换率明显优于对照组（12%和6%）。应用1、2、3年时的HBV-DNA转阴率（<1000拷贝/ml）分别为28%、45%、56%，HBeAg血清转换率分别为12%、29%、43%，而耐药发生率分别为0、1.6%和3.1%。临床试验表明本药对发生拉米夫定耐药变异的代偿和失代偿患者均有效。我国学者应用阿德福韦治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者52周的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的临床研究，持续阿德福韦每天10mg，52周疗程结束时HBV-DNA阴转率、ALT复常率、HBeAg转换率分别为78.6%、17.0%和8.0%，与药物相关不良事件的发生率为5%～11%，大多为轻中度；13例中1例严重不良事件与研究药物有关，未发现与阿德福韦耐药相关的病毒基因变异。

　　恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。两项多中心、随机、双盲临床试验，分别研究恩替卡韦每天0.5mg治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎48周（709例），恩替卡韦每天1mg治疗拉米夫定耐药后复发的HBeAg阳性慢性乙型肝炎（638例），结果显示恩替卡韦组在组织学改善、HBV-DNA水平下降幅度等均显著优于拉米夫定组，但HBeAg血清转换两组无差异。48周恩替卡韦耐药性变异发生率低于1%，但拉米夫定耐药者应用恩替卡韦，48周耐药变异为5.8%。

　　新的核苷类似物和聚乙二醇干扰素为HBeAg阳性慢性乙型肝炎治疗提供了新的手段，但仍需大量治疗实践来进一步验证其疗效，评价其适应证、疗程、不良反应等。采用多种核苷类似物联合、序贯或交替治疗可能是长期治疗的方法之一。