【分享】非小细胞肺癌多学科综合治疗的新模式

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    非小细胞肺癌多学科综合治疗的新模式

广东省人民医院     广东省肺癌研究所      吴一龙

进入21世纪，临床肿瘤学呈现一个明显的特点：即大样本临床随机研究明显加速，其研究结果，正在不断地改变我们的临床实践。本文就非小细胞肺癌多学科综合治疗的最新结果作一介绍，希望有益于读者、有益于我国的肺癌临床实践。
一、非小细胞肺癌完全切除术后的辅助化疗
从2003年开始，每年的ASCO大会，总要给人带来有关非小细胞肺癌术后辅助化疗的好消息。2003年有IALT，2004年有BR10和GALGB9633。2005年呢？被称为ANITA的研究，报告了术后NP方案辅助化疗随机对照研究长达70个月的随访结果，再一次地证实了术后辅助化疗相对于单独手术的生存优势（表1）。多变量分析显示，除了没有淋巴结转移、分期较早和年龄< 55岁三个自身因素之外，辅助化疗是影响生存的重要因子（P=0.002）[1]。

表1  NVP+CDDP辅助化疗的ANITA临床试验研究结果
        两组差距        单手术组        NVP+CDDP组       
例数                433        407       
中位生存时间（月）                43.8        65.8         HR= 0.79; P= .013
中位无复发时间（月）                36.3        20.7         HR=0.76; P = .002
1年生存率（%）        +3.1         80.4         83.5        
2年生存率（%）        +5.1         62.8         67.9         P=0.013
5年生存率（%）
  I期
  II期
  IIIA期        +8.6         42.6
63
39
26         51.2
62
52
42        
7年生存率        +8.4         36.8         45.3        

受近年几个随机研究阳性结果的影响，许多将单独手术作为对照组的临床研究（不管是新辅助化疗还是辅助化疗）均宣布提前终止。这无疑是一个信号：越来越多的证据支持将辅助化疗作为非小细胞肺癌完全切除术后的常规治疗。
问题在于，临床上是否能更精确地选择更特定化的患者进行术后辅助化疗呢？表2将近年取得阳性结果的大规模多中心临床试验综合在一起，不难发现，NP方案适合于Ⅱ期和ⅢA期的NSCLC的术后辅助化疗，而ⅠB 期的术后辅助化疗，就目前的证据而言，应选择泰素卡铂方案为好。

表2 从辅助化疗获益的特定人群
研究方案        辅助化疗方案        获益患者
IALT（2003）        铂和长春碱类        Ⅲ 期或N2获益最大
CALGB（2004）        TC方案        ⅠB 期
JBR10（2004）        NP方案        ⅡA和ⅡB N1，非ⅠB
ANITA（2005）        NP方案        Ⅱ期和ⅢA，非ⅠB
二、非小细胞肺癌的术前化疗
       随着对非小细胞肺癌辅助化疗的不断肯定，有关术前化疗的研究再次引起人们的注意。Pisters报道了迄今为止最大宗的一项术前化疗、也是人们一直在关注的由SWOG牵头，有ACOSOG、ECOG、NCCTG、NCIC和RTOG等协作组织一起参加的S9900研究[2]。该研究的入组对象为ⅠB~ⅢA(T3N0-1非N2)期的病人，原预计入组600例，因辅助化疗已有阳性结果，再用单独手术做对照不符合伦理学原则，因此尽管尚未达到入组例数，该临床研究提前于2004年7月结束入组。总共有354例病人入组，180例入组术前化疗，174例入组单独手术，最后确定的例数为335例。术前化疗方案为泰素225mg/m2/3h，卡铂AUC=6，3周重复共3周期。手术至少为肺叶+纵隔淋巴结采样术。全组按ⅠB/ⅡA∶ⅡB/ⅢA分层。中位年龄64岁，63%为T2N0M0，5%为T1N1M0，19%为T2N1M0，10%为T3N0M0，3%为T3N1M0。31%是腺癌。主要的终点指标是术前化疗组2.7年的中位生存时间增加33%。
77%患者完成术前3周期的化疗，其影像学有效率为40%，治疗相关死亡化疗组3例，手术30天死亡率化疗组6例，单手术组4例。结果见表3。

表3    S9900术前化疗与单手术比较临床研究结果
        PC化疗组        单手术组       
例数        168        167       
无进展生存时间
中位生存时间（月）
1年生存率（%）
2年生存率（%）       
29
68
54        
20
68
47        
HR=0.85(0.63~1.14)
P=0.26
总生存时间
中位生存时间（月）
1年生存率（%）
2年生存率（%）       
42
82%
68%       
37
79%
64%       
HR=0.88(0.63~1.23)
P=0.47
                     
虽然是提前终止研究，但它仍然是早期非小细胞肺癌术前化疗最大的随机对照研究，目前报道虽然是一个初步结果，但它充分肯定了术前化疗这一方法的可操作性，无复发生存率和总生存率虽然没有统计学意义，但显示了有利于术前化疗的趋向。
术前化疗的研究还有Scagliotti 牵头的Chest Ⅲ期临床试验[3]，该研究比较术前3周期健择/顺铂然后手术和单独手术的疗效差别，原计划入组700例，因被认为不符伦理学而提前终止。2000年9月~2004年12月，来自欧洲44个中心共267例患者被随机，141入组单手术组，126例入组术前化疗组。术前化疗的反应率为32.5%（21.1%不能评价），完成术前3周期化疗的79.4%，6个月的无复发生存率是89.1%对79.6%。
总体上讲，术前化疗的地位目前没有术后化疗那么明确，而且可能也难于明确了，因为大部分研究因伦理问题而停止。未来的方向应是术前化疗对术后化疗的随机对照研究。
三、手术在N2期非小细胞肺癌中的地位
IIIA-N2期非小细胞肺癌患者诱导化疗后的最佳局部治疗手段是选择手术还是选择放射治疗尚未明确。2003年引起轰动的北美0139（RTOG9309）研究，今年更新数据报道了5年的随访结果[4]。5年无复发生存率手术组为22.4%，放疗组为11.1%，比值比0.77（0.62~0.96，P=0.017），但总的5年生存率27.2% 对20.3%，比值比0.63 (0.36~1.10，P=0.10)。结果再次强调，化放疗后手术相对于化放疗，能提高IIIA-N2期非小细胞肺癌患者的无复发生存率，有提高总生存率的趋向，但这一治疗模式不适于需要全肺切除的患者。
EORTC 08941的研究与0139有所不同，它的入选病例为组织学或细胞学证实的 IIIA-N2期非小细胞肺癌，方案为先给予3周期的含铂方案诱导化疗，有效者随机分为手术组和放射治疗组。手术组行完全性切除+淋巴结清扫术，酌情术后放射治疗（PORT）；胸部放射治疗组剂量为纵隔至少40Gy/2Gy/d加累及野至少60Gy。结果：572例登记的患者诱导化疗的平均有效率为61.5%（95%CI 57.6-65.5），有效的333例患者随机分为手术组167例，放疗组166例。结果见表4。EORTC08941的结论认为，对于经过选择的IIIA-N2期非小细胞肺癌患者，诱导化疗后手术和诱导化疗后放射治疗比较，既不能改善无进展时间也不能提高总生存率。因此，对于IIIA-N2期非小细胞肺癌，应选择非手术的治疗为好。

表4  EORTC08941诱导化疗后手术与放射治疗比较的随机对照研究结果
        手术组        放射治疗组       
无进展生存时间
中位生存时间（月）2年生存率（%）       
9.0
27        
11.4
24        
P=0.6
总生存生存时间
中位生存时间（月）
2年生存率（%）
5年生存率（%）       
16.4
35
16        
17.5
41
13        
HR=0.95(0.75-1.19)

四、局部晚期非小细胞肺癌的非手术综合治疗
西南肿瘤研究组（SWOG）在这方面作了大量的工作，它的SWOG 9019研究是EP方案同期化放疗后继续EP巩固治疗，由于有不俗的疗效而成为SWOG治疗不能手术的局部晚期非小细胞肺癌的标准方案。在这个基础上，SWOG设计了SWOG 9504研究，它与SWOG 9019研究的不同之处只是将EP巩固治疗改为泰素帝巩固治疗。Gandara在本次会议上将SWOG 9504和SWOG 9019进行历史对照，显示SWOG 9504有更好的效果：
中位生存时间：26月(95%CI, 18-35) ：15月 (95% CI, 10-22)；
2年生存率：  54% (95% CI, 43-65) ：34% (95% CI, 21-47)；
3年生存率：  37% (95% CI, 24-55) ：17% (95% CI, 7-27)；
5年生存率：  29% (95% CI, 19-29) ：17% (95% CI, 6-28)；
SWOG9504中肺癌患者治疗后首次失败的模式为：局部失败36%，远处转移53%，局部和远处同时发生的11%，远处转移中脑转移33%。单纯的脑转移18%[6]。
SWOG的S0023研究，是在SWOG标准的局部晚期非小细胞肺癌化放疗方案的基础上使用Iressa维持治疗的临床试验，也是万众瞩目的一项研究，大会特别邀请了SWOG来报道该研究的结果。其研究方案是：EP方案和放射治疗同步进行，然后泰素帝75mg/m2/d1/3w共3周期，再随机分为Iressa维持治疗组和安慰剂组直至疾病进展。遗憾的是，和安慰剂相比，Iressa既不能增加无进展生存时间，也不能增加总的生存时间，两组的生存曲线相似，Iressa不能维持化放疗控制疾病的作用，甚至不排除有负性作用（表5）。

表5   S0023:局部晚期NSCLC Iressa维持治疗的3期临床试验结果（月）
        例数        中位无进展时间        中位总生存
Iressa        124        11        19
安慰剂        131        10        29
统计学（双侧）                P=0.54        P=0.09
   
看来，靶向药物Iressa在与化疗和放疗联合治疗（不管是序贯还是同期）中的作用总是扑朔迷离，需要做更多的相关研究来阐明这些现象。


edited by weijian2093 on 2005-9-23 at 05:12 PM

n****a

好东东
谢谢

w****3

楼主您转贴的文章有一定的价值,但是里面的排版有问题看上去不是很有条理,希望您可以重新排版.
加分鼓励一下,希望常来.

三*风

值得学习，谢谢楼主的提供。