【转贴】代谢综合征发病机制研究进展

济**馨

代谢综合征(MS)是一组复杂的代谢紊乱,其病理生理学机制尚不完全清楚,美国AHA、心肺及血液研究所和ADA联合召开的顶级专家会议讨论后认为主要有三种可能:①肥胖和脂肪组织功能异常;②胰岛素抵抗(IR);③一些***危险因素的共聚,遗传和环境因素都在其中发挥作用。

     l. 肥胖、脂肪因子与MS

     许多MS患者都存在肥胖、营养过剩、贮脂过多等异常。脂肪在胰岛细胞堆积可导致β细胞分泌功能受损;在骨骼肌和肝脏堆积可致IR;肝脏贮脂过多还可导致血脂异常;血脂升高可致血栓形成和炎症状态,肥胖还可致高血压。这些异常深层次的病理机制均可能与脂肪组织功能异常有关。

     目前有学者认为,脂肪组织既是能量储存中心,又具有强大的内分泌功能,可分泌多种蛋白激素如瘦素、脂联素、抵抗素(resistin)以及众多细胞因子(如TNF-α、某些白介素)、血管活性分子(如血管紧张素原、PAI-1、NO)和脂质成分如游离脂肪酸(FFA)、前列环素等,这些脂肪因子通过内分泌、旁分泌和自分泌途径参与维持机体众多生理功能,包括调节胰岛素作用、糖脂代谢和能量平衡,调节血管活性、血压、免疫、炎症反应及凝血机制,共同维护内环境的稳定。以脂肪因子为切入点研究肥胖与Ms的关系己成为当前热点。

     脂肪细胞释放FFA水平升高可致高胰岛素血症和IR业已被证实。近来有研究发现,血FFA增加可促进氧化应激和炎症反应。内脏型肥胖时IR又进一步造成脂肪分解,FFA释放增加,导致炎症和IR的恶性循环。

     TNF-α和IL-6是脂肪细胞表达的炎性细胞因子。肥胖时高表达,可通过诱导靶细胞产生细胞因子信号抑制子-3介导胰岛素受体底物的丝氨酸磷酸化,直接阻止正常的胰岛素受体酪氨酸磷酸化而干扰受体后的信号传导,从而抑制胰岛素依赖的葡萄糖转运和内皮细胞NO的产生;二者还可加速脂溶,增加FFA释放而加重IR;还可以**肝脏产生CRP,促进脂肪细胞PAI-1表达和抑制脂联素的生成而促进炎症。

     瘦素是脂肪细胞分泌的饱感信号,最重要的作用是通过下丘脑抑制食欲、增加能量消耗而减轻体重,此外还有启动青春发育,调节免疫和炎症的作用。瘦素还可抑制胰岛素分泌,促进内脏脂肪分解,减少非脂肪细胞TG的堆积。瘦素基因缺陷致瘦素缺乏的个体表现为缺少饱感、极度肥胖、IR和MS,瘦素治疗可以逆转。我院既往研究及国外的一些临床研究显示,大多数肥胖者表现为高瘦素血症可能存在瘦素抵抗,高瘦素血症与高血压、MS以及冠心病相关,但机制不详。

     抵抗素是新近在小鼠脂肪细胞发现的蛋白激素,因具有直接对抗胰岛素介导的葡萄糖摄取作用而得名,但在人体此作用尚存在争议。目前人抵抗素的功能尚不清楚,其循环水平与炎症标志物相关,推测可能主要起炎症因子的作用,参与血管内皮功能的调节。

     脂联素是脂肪细胞分泌最多的蛋白激素,占血浆总蛋白的0.01%。研究显示,脂联素可通过肝脏和骨髂肌细胞受体,促进糖吸收和抑制肝糖的输出,**脂肪氧化利用,从而直接改善糖脂代谢。脂联素还可多方位抑制动脉粥样硬化。当血管病变产生时脂联素可在受损的血管壁上沉积,对血管内皮起保护作用。因此脂联素具有抗IR、抗动脉粥样硬化和抗炎症作用,有重要的药物开发前景。与其他脂肪因子不同,肥胖者脂联素水平降低。低脂联素血症还与IR、血脂紊乱和炎症标志物CRP等密切相关,被认为是MS的生化标记物。遗传学研究也证实,脂联素基因位于与糖尿病连锁的一个染色**点(3q27),并且发现其基因多态性与MS的表型有关。有人已发现胰岛素增敏剂可促进脂联素生成,胖人通过胃减容术减重可以升高脂联素的水平到正常。

     脂肪细胞还具有完整的肾素-血管紧张素系统活性,是血管紧张素II的重要外周来源。对肥胖相关高血压的发生发展可能起重要作用。同时脂肪组织还是循环中PAI-1增加的主要来源,PAI-l可限制脂肪组织过度生长,同时也与肥胖者特有的凝血和纤溶异常有关。总之,肥胖时,特别是腹部肥胖,脂肪组织表达的脂肪因子谱发生改变,表现为血FFA上升、PAI-1增多、高瘦素血症,抗IR的脂联素分泌减少,而众多炎性细胞因子增加,激活炎症信号通路,诱导大量的炎症介质表达,使机体处于慢性炎症状态,共同导致IR和MS的发生。但也有学者认为,以脂肪因子的作用来阐明肥胖、脂肪分布与MS的发病机制似嫌简单。肥胖是MS的始动因素,但25%的胖人并无MS。

     2. 饮食、营养过剩与MS发病的炎症假说

     一般认为,肥胖引起IR导致大多数MS的发生。肥胖通过脂肪组织分泌功能异常参与IR和MS发病机制,但肥胖者脂肪组织分泌功能异常的原因不明,不少学者认为可能与低度炎症有关。新观点认为,肥胖本身就是一种炎症前状态;肥胖者伴有大量的炎症因子如TNF-α,IL-6和CRP等等,这些炎性因子可直接干扰胰岛素的信号通路导致IR和MS的各种表现,由此提出MS发病的炎症假说。但炎症的起源在哪?最近Dandona等复习文献并结合自己的研究认为,营养过剩(饮食中含大量糖、奶油等快餐食品)可诱导氧化应激和炎症反应,导致IR和MS。现在欧美人群大多进食快餐食品,缺乏纤维、水果和蔬菜,又缺乏运动,是导致肥胖和MS剧增的主要原因。研究证实,摄入大量快餐食品,可迅速诱导氧化应激和炎症反应,产生过多的过氧化物,后者与核内转录激活因子NFκB结合,减少抗炎因子IκB表达以及激活AP-1和Egr-1两种炎症前转录因子的表达。AP-l可以调节基质金属蛋白酶的转录,Egr-1可以诱导组织因子和PAI-1的表达,从而全面激活炎症反应。

     Dandona等2001年即报告,肥胖者如果控制饮食(每日进食1000卡,增加水果和纤维)并增加运动,4周后可显著减少氧化应激反应和炎症因子。

     3. IR与MS

     IR被广泛认为是MS发病的核心,但改善IR是否能改善除糖耐量以外的MS以及降低心血管病的危险性,尚待目前开展的一些大型临床前瞻性研究取得有力证据。肥胖者多有IR,虽然IR与血脂紊乱、炎症前状态强相关,但流行病学研究显示IR与高血压和凝血前状态的关系并不紧密。MS表现多样,每个成分都还受到***于IR的因素调控,如血脂异常受遗传和饮食调节,血压已知受许多因子调节,肥胖者并不都有IR,IR者也并不都超重者或发展成2型糖尿病(还需β细胞功能缺陷)。临床有人称MS为IRMS,有些不准确,因为IR不是MS的唯一病理机制

s****1

很不错，多谢！