【分享】治疗心力衰竭药物的合理应用

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近年来，由于分子生物学的发展和国际大样本、多中心临床试验结果的公布，对心力衰竭的认识逐步深入。现认为心力衰竭发生发展的基本机制是心室重塑，肾素－血管紧张素－醛固酮系统(RAAS)和交感神经的过度活化在心肌重塑中起着关键的作用，因而，心力衰竭的治疗概念有了根本性的转变，即：从短期血流动力学／药理学措施转变为长期的、修复性的策略，目的是改变衰竭心脏的生物学性质。以往，"强心、利尿、扩血管"一直被认为是心力衰竭的经典治疗，现今已被新的常规治疗所取代，即："以神经内分泌拮抗剂为主的三大类或四大类药物的联合应用，也就是利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂的联合应用，必要时再加***"。我们从以下几个方面介绍治疗慢性心力衰竭药物的合理应用。

一、ACEI

　　ACEI有益于心力衰竭的治疗主要通过两个机制：①抑制RAAS；②作用于激肽酶Ⅱ，抑制缓激肽的降解，提高缓激肽水平。近年来，一系列临床试验，如依拉普利生存协作研究(CONSENSUS)等均证实ACEI可降低患者总死亡率，改善左室功能，缓解症状，提高运动耐受性。这些临床试验奠定了ACEI作为心力衰竭治疗的基石和首选药物的地位。根据国内部分地区调查显示在广大基层医院医生应用ACEI治疗心力衰竭的比例并不高，故有必要加强大家对此药的认识。
　　1．适应证：①所有左心室收缩功能不全(左室射血分数＜45％＝的患者均可应用ACEI，除非有禁忌证或不能耐受；无症状的左室收缩功能不全患者亦应使用，可预防和延缓发生心力衰竭；伴有液体潴留者应与利尿剂合用。②适用于慢性心力衰竭患者的长期治疗，只有长期治疗才有可能降低病死率。
　　2．禁忌证或须慎用的情况：对ACEI曾有致命性不良反应的患者，如曾有血管神经性水肿、无尿性肾功能衰竭者，还有妊娠妇女，绝对禁用ACEI。以下情况须慎用：①双侧肾动脉狭窄；②血肌酐水平显著升高[＞225．2μmol/L(3mg／dl)]；③高血钾症(＞5．5mmol/L)；④低血压[收缩压＜90mm Hg(12kPa)。
　　3．应用方法：ACEI应用的基本原则是从很小剂量开始，逐渐递增，直至达到目标剂量。①起始剂量：应以非常小的剂量开始，如卡托普利6．25mg，每日3次；依那普利2．5mg，每日1次；培哚普利2mg，每日1次；雷米普利1．25-2．5mg，每日1次等。②递增方法：一般每隔3-7d剂量倍增1次。静脉滴注的剂量及过程需个体化。有低血压史、低钠血症、糖尿病、氮质血症以及服用保钾利尿剂者，递增速度宜慢。③目标剂量和最大耐受剂量：根据ATLAS临床试验结果，推荐使用大剂量。因此，应尽量将剂量增加到目标剂量，如卡托普利25-50mg，每日3次；依那普利10-15mg，每日2次；雷米普利2．5-5mg，每日2次等。如不能达到目标剂量，应采用患者可以接受的最大耐受量。④维持应用：一旦剂量调整到目标剂量或最大耐受剂量，应终生服用。ACEI的良好治疗通常要到1-2个月或更长时间才显示出来，但即使症状改善并不明显，仍应长期维持治疗，以减少死亡或住院的危险性。中途撤出有可能导致临床状况恶化。
　　4．不良反应：(1)低血压：很常见，在开始治疗头几天或增加剂量时宜发生。防止方法：①于密切观察下由小剂量开始，经2-3d如能耐受或血压及血液动力学无变化，仍可缓慢增加至最大耐受量；②先停用利尿剂1-2d，以减少患者对RAAS的依赖性。(2)肾功能恶化：肾脏灌注减少时肾小球滤过率明显依赖于血管紧张素Ⅱ介导的出球小动脉收缩的患者，如NYHA心功能IV级或低钠血症的患者易致肾功能恶化。伴有肾动脉狭窄或合用非甾体类抗炎制剂者易发生。减少利尿剂剂量肾功能通常会改善，不需要停用ACEI。服药后1周应检查肾功能，以后继续监测，如血肌酐水平增高[＞225．2μmol/L(3mg／dl)]应观察或停用ACEI。(3)高钾血症：肾功能恶化、补钾、使用保钾利尿剂，尤其合并糖尿病时易发生。服药后l周内应复查血钾，如血钾＞5．5mmol／L，应停用ACEI。(4)咳嗽：多为干咳，减量后仍不能坚持者应改用ARB制剂。

二、β受体阻滞剂

　　肾上腺素能受体通路的过度激活对心脏有害。人体衰竭心脏去甲肾上腺素(NB)的浓度足以导致心肌细胞的损伤。因而，β受体阻滞剂已经从治疗慢性心力衰竭的"禁忌"转为常规治疗的一部分。目前有证据用于心力衰竭的β受体阻滞剂有选择性β2受体阻滞剂，如美托洛尔、比索洛尔；兼有β1、β2和α1受体阻滞作用的制剂，如卡维地洛。一些大型临床试验，如控释美托洛尔治疗心力衰竭随机干预试验(MERIT-HF)等试验结果表明，长期治疗慢性心力衰竭能改善临床情况、左室功能，降低死亡率和住院率，而这些试验都是在应用ACEI和利尿剂的基础上加用β受体阻滞剂。
　　1．适应证：所有NYHA心功能Ⅱ、III级患者病情稳定、LVEF＜40％者，均必须应用β受体阻滞剂，除非有禁忌证或不能耐受。病情不稳定的NYHA
心功能IV级患者，一般不用β受体阻滞剂。但NYHA心功能IV级，如病情稳定(4d内未静脉用药，亦无液体潴留并体重恒定)者，可在严密监护下由专科医师指导应用。
　　2．禁忌证：①支气管痉挛性疾病；②心动过缓(心律＜60次／min)；②Ⅱ度以上房室传导阻滞(除非已安装起搏器)；④有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用。
　　3．应用方法：原则上应个体比。①需从极小剂量开始(美托洛尔6．125mg，2次／d；比索洛尔1．25mg，1次／d；卡维地洛3．125mg，2次／d)。如患者能耐受前一剂量，可每隔2-4周将剂量加倍，如前一较低剂量出现不良反应，可延迟加量直至不良反应消失。②起始治疗前患者已无明显液体满留，体重恒定，利尿剂应维持在最合适剂量。②如何确定最大剂量：原则与ACEI相同。如患者不能耐受靶剂量，根据个体情况，亦可用较低剂量，即最大耐受量，维持应用。但清醒静息心律不宜＜50次／min。一旦达到最大耐受量或目标剂量后长期维持。应避免突然撤药，以防引起病情显著恶化。如在β受体阻滞剂用药期间，心力衰竭有轻或中度加重，首先应调整利尿剂和ACEI的用量，以达到临床稳定。如病情恶化需静脉用药时，可将β受体阻滞剂暂时减量或停用，病情稳定后再加量或继续应用。如需静脉应用正性肌力药时，磷酸二酯酶抑制剂较β受体激动剂更为合适，因后者的作用可被β受体阻滞剂所拮抗。
　　4．临床监测：①低血压：特别是有α受体阻滞作用的制剂易于发生，一般在首剂或加量的24-48h内发生。可将ACEI或血管扩张剂减量或与β受体阻滞剂在每日不同时间应用，一般不将利尿剂减量。⑦液体潴留和心力衰竭恶化：常在起始治疗3-5d体重增加，如不处理，l-2周后常致心力衰竭恶化。应告知患者每日称体重，如有增加，立即加大利尿剂的用量。②心动过缓和房室传导阻滞：如心律有时＜50次/min，又无异常血液动力学反应，患者能耐受时，一般无需减量，如出现Ⅱ、III度房室传导阻滞，应停用β受体阻滞剂。

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三、利尿剂

　　利尿剂通过抑制肾小管特定部位钠或氯的重吸收而遏制心力衰竭时的钠潴留，减少静脉回流而减轻肺淤血，降低前负荷而改善心功能。常用的有袢利尿剂如**，噻嗪类利尿剂如氢**和氯噻酮，以及保钾利尿剂如螺内酯、氨苯喋啶等。
　　1．适应证：所有心力衰竭的患者，有液体潴留的证据或原有过液体潴留者，均应给予利尿剂。但利尿剂不能作为单一治疗，一般与ACEI和β受体阻滞剂联合应用。
　　2．利尿剂的起始和维持：通常从小剂量开始，如**每日20mg，氢**每日25mg，并逐渐增加剂量直至尿量增加，体重每日减轻0．5-1．0kg。用利尿剂的目的是控制心力衰竭的液体潴留，一旦病情控制(肺部??音消失，水肿消退，体重稳定)，即可以最小有效剂量长期维持，一般需无限期使用。在长期维持期间，仍应根据液体潴留情况随时调整剂量。日体重的变化是最可靠的监测利尿剂效果和调整剂量的指标。在利尿剂治疗的同时，应适当限制钠盐的摄入量。
　　3．制剂的选择：仅有轻度液体潴留而肾功能正常的心力衰竭患者，可选用噻嗪类，尤其适用于伴有高血压的心力衰竭患者。氢**常用剂量25-50mg／d。伴有糖尿病时应慎用氢**，必要时宜小剂量短期应用。有明显液体潴留，特别当伴有肾功能受损时宜选用袢利尿剂，如**。**的剂量与效应呈线性关系，故剂量不受限制。
　　4．对利尿剂的反应和利尿剂抵抗：对利尿剂的治疗反应取决于药物浓度和进入尿液的时间过程。轻度心力衰竭患者即使小剂量利尿剂也反应良好。然而，随着心力衰竭的进展，肠道水肿或小肠低灌注，药物吸收延迟。当心力衰竭恶化时，需加大利尿剂量。最终，再大的剂量也无反应时，即出现利尿剂抵抗。最常见的原因是同时合用非甾体类消炎药和血管扩张剂。此时一般可用以下方法加以克服：①静脉给予利尿剂，如**持续静滴(1－5mg／h)；②联合使用2种或2种以上作用于不同部位的利尿剂；③应用增加肾血流的药物，如短期内应用小剂量的多巴胺或多巴酚丁胺(2－5μg・kg－1・m－1')。
　　5．临床监测：①电解质丢失：利尿剂可引起低钾以及促进低钾的其他原因(低氯、高钠、心肌缺血时合用磷酸二酯酶抑制剂、β受体激动剂等)、低镁血症而诱发心律失常。并用ACEI，给予保钾利尿剂特别是醛固酮受体拮抗剂螺内酯常能预防钾、镁的丢失，较补充钾盐、镁盐更为有效，且易耐受。②神经内分泌激活：利尿剂的使用可激活内源性神经内分泌，特别是肾素・血管紧张素系统(RAAS)。因此，应与ACEI以及β受体阻滞剂联合应用。③低血压和氮质血症：过量应用利尿剂可降低血压、损害肾功能，但低血压和氮质血症也可能是心力衰竭恶化的表现。

四、洋地黄制剂

　　洋地黄通过抑制心力衰竭心肌细胞膜Na＋／K＋-ATP酶，使细胞内Na＋水平升高，促使Na＋-Ca2＋交换，细胞内Ca2＋水平提高，从而发挥正性肌力作用。1997年发表的***研究(DIG)试验结果表明其对总死亡率影响是中性。***是一种有效、使用方便、价格低廉的心力衰竭的辅助药物。
　　1．患者的选择：***应用的目的在于改善心力衰竭的临床状况，应与利尿剂、ACEI和β受体阻滞剂联合应用。尽管β受体阻滞剂对于控制运动时心室率的增加可能较为有效，然而***更适宜于心力衰竭伴有快速心室率的心房颤动患者。***不能用于窦房阻滞、Ⅱ度或高度房室传导阻滞无永久起搏器保护的患者。与能抑制窦房结或房室结功能的药物(如胺碘酮、β受体阻滞剂)合用时，尽管患者常可耐受***治疗，但须谨慎。必要时，应以某一药物为主，最好只短期合用。
　　2．应用方法：目前多采用自开始即用固定的维持量给药方法，即维持量疗法0．125－0．25mg／d；对于70岁以上，肾功能受损者宜用0．125mg，每日1次或隔日1次。
　　3．不良反应：主要有：①心律失常(期前收缩、折返性心律失常和传导阻滞)；②胃肠道症状(厌食、恶心和呕吐)；③神经精神症状(视觉异常、定向力障碍、昏睡及精神错乱)。
　　4．下列几种心脏疾病，应根据是否合并心力衰竭或心律失常判断是否使用或慎用洋地黄类制剂。
　　(1)急性心肌梗死(AMI)：对AMI合并左室衰竭，由于洋地黄制剂对坏死的心肌无作用，仅增加正常心肌的收缩力，因而增加心肌收缩的不协调性，并增加心肌耗氧，甚可致心脏破裂。故主张在AMI的24h内，尽量不用洋地黄。另外，AMI时缺血的心肌对洋地黄敏感性增高，易发生洋地黄中毒，故使用时应酌情减量。洋地黄仅适用于收缩功能衰竭或伴有快速心室率的心房颤动者。
　　(2)肥厚型心肌病伴心力衰竭：肥厚型心肌病伴有收缩功能不全，甚至合并有心房颤动伴有快速心室率时则可应用洋地黄以减慢心律，并缓解心力衰竭症状。
(3)肺心病：肺心病合并右心衰竭的治疗，以控制感染、止咳、祛痰、增加通气、纠正缺氧和适当利尿为主要措施。如有下列情况才需应用洋地黄：①感染已控制，在无诱因情况下，心力衰竭仍存在者；②合并心房颤动。因肺心病常合并低氧血症，缺氧较严重，对洋地黄敏感性增高，即使在无低钾时也易发生洋地黄中毒，其用量应根据病情酌减。
　　治疗慢性心力衰竭的其他药物如醛固酮受体拮抗剂，对近期或目前为NYHA心功能IV级的心力衰竭患者，可考虑应用小剂量螺内酯20mg／d，对于不能耐受ACEI的可考虑血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。钙拮抗剂(除第二代的双氢吡啶类如氨氯地平外)因缺少循证医学的证据而不使用。目前许多学者正在研究一些有希望的神经体液阻滞剂，选择性醛固酮受体拮抗剂eplerenone、内皮素受体拮抗剂、抗细胞因子、血管肽酶抑制剂目前正在临床试验中。随着心力衰竭的病理生理学、分子生物学的研究深入和循证医学的证据的增加，相信心力衰竭药物的联合治疗能更好提高患者生活质量，降低心力衰竭的死亡率和住院率，延长患者寿命。

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