【转贴】双下肢反复水肿、粗细不等伴尿检异常

济**馨

病历摘要

     患者男性,34岁,因“反复水肿、尿检异常6年”于2004年12月13日第三次入院。

     第一次住院:患者于1998年1月上感后出现双下肢水肿,查尿蛋白1.62 g/24h,伴低白蛋白、高脂血症,肾功能正常,2月入我院行肾活检诊断为“IgA肾病(肾病综合征型)、肾小球系膜增生性病变”,予**(强的松)45 mg/d,雷公藤多甙60 mg/d,10余天后尿蛋白转阴。出院后**缓慢减量,但减至30 mg/隔日时多次复发,再次增至45 mg/d后可缓解。

     第二次住院: 2002年1月初当**减至25 mg/d后病人出现第8次复发,**再次增至45 mg/d,效果仍不佳,并出现腰痛、肉眼血尿,双肾B超示左肾增大(左肾长径148 mm,右肾长径120 mm),血管彩超提示左肾静脉血栓,予尿激酶、低分子量肝素溶栓抗凝治疗共7天后左肾静脉再通,同时出现肺出血,考虑为肺栓塞,行纤支镜止血及低分子量肝素抗凝治疗后病情好转出院,院外继续抗凝治疗2个月。2002年2月起改服环孢素A(CsA),3周后尿蛋白转阴,1个月后开始渐减量,至2004年7月减至25 mg/d,其间多次复查尿蛋白阴性。

     第三次入院:2004年9月病人无明显诱因再次出现尿蛋白增多,查尿蛋白4.3 g/24h,血白蛋白13.7 g/L;5天前出现尿量减少,约400 ml/24h,血肌酐(Scr) 115 μmol/L,为进一步诊治收入院。

     患者在病程中无夜尿增多和高血压。近两年来出现双下肢粗细不等,右下肢较左下肢粗,无间歇性跛行、下肢疼痛。无腰痛、肉眼血尿。

     体格检查:

     T 36.5℃,BP 90/65 mmHg,BMI 26.3 kg/m2、发育正常,全身皮肤、黏膜未见皮疹、瘀点、瘀斑,双眼睑及双下肢无明显水肿。心肺听诊(-),腹部(-),右下肢较左下肢粗,环腓肠肌处测左侧直径38 cm,右侧直径40 cm,膝以上2 cm处左侧42.5 cm,右侧44 cm。

     实验室检查(入院时):

     尿液:尿蛋白20.48 g/24h(大分子16.7%,中分子52.7%,小分子30.6%),尿沉渣RBC 1.0万/ml,尿NAG酶 22.6 U/g.cr(正常值≤16.5 U/g.cr),视黄醇结合蛋白(RBP) 1.0 mg/L(正常值≤0.5 mg/L),尿糖定量正常,13小时禁水尿渗透压 864 mOsm/kg.H2O。肾小球滤过率(GFR) 69.93 ml/min。

     血液:Hb 173 g/L,WBC 7×109/L PLT 229×109/L,白蛋白/球蛋白(A/G) 15.6/23.2 g/L,丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)正常,LDH 301 U/L,尿素氮(BUN )31.77 mg/dl,Scr 1.58 mg/dl,尿酸(UA) 578 μmol/L,胆固醇 14.82　mmol/L,甘油三酯 3.22 mmol/L。抗核抗体(ANA)、dsDNA、抗内皮细胞抗体(AECA)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)均阴性。心膦脂抗体IgA阳性,复查为阴性。CD4/CD8 122/363个/μl。凝血四项:凝血酶原时间(PT )14.1秒(正常值11.5~13.5秒),活化部分凝血活酶时间(APTT )91.8秒(正常值20~40秒),纤维蛋白原(Fbg) 563.7 mg/L(正常值200~400 mg/L)、凝血酶时间(TT) 23秒(正常值14~21秒)。

     辅助检查:双肾B超:左肾长径110 mm,右肾长径110 mm, 皮质厚度不清,回声增强。

     双肾血管彩超:正常。双下肢血管彩超:右腘静脉以下不完全栓塞,双下肢血流瘀滞。

     肝胆胰脾B超、X线胸片、心电图和眼底均正常。

济**馨

入院后停用CsA,因患者凝血时间延长,未予抗凝治疗,予雷公藤多甙、大黄酸、百令胶囊等治疗,积极准备行重复肾活检。

     入院后第6天(12月19日),患者出现右侧腰部剧烈疼痛,为持续***痛,不伴发热、肉眼血尿,尿沉渣RBC 136万/ml,均一型。Hb 194 g/L,Scr 1.71 mg/dl,凝血时间进一步延长。因考虑病人有肾静脉血栓的可能,立即予低分子量肝素钠5000 U皮下注射。次日彩超示双肾不等大(左肾107 mm,右肾127 mm),右肾主静脉栓塞,副静脉可能有代偿性扩张。右下肢腘静脉局部栓塞,余四肢静脉未见栓塞。暂予降纤治疗东菱克栓酶5 U,2小时内泵入,同时继续低分子量肝素钠5000 U 2/次,以防止新血栓形成。

     为防止取栓或溶栓过程中出现肺栓塞,遂于12月21日经颈内静脉行下腔静脉滤网放置术。术前行数字减影血管造影(DSA),自两侧足背静脉造影见左侧深静脉通畅,显影好,左股静脉处见血栓形成。右侧腘静脉不显影,股静脉通畅。自右股静脉造影见髂外静脉以上静脉不显影(见图1),进一步行磁共振血管成像(MRA)提示肝静脉以下下腔静脉至髂外静脉广泛血栓形成,并形成侧支循环(见图2)。因下腔静脉广泛血栓形成,术中在X线透视下自颈内静脉,沿上腔静脉插入导丝,将永久性下腔静脉滤器置于肝静脉下方下腔静脉内(见图3)以阻挡上行栓子。

     因术中探及血栓多为陈旧性,质地较硬,取栓的可能性不大,故行静脉溶栓治疗。术后立即注射肝素钠30 mg,回病房后予重组链激素50万U,2小时内泵入,继以50万U 8小时内泵入。第二个24小时予50万U 8小时内泵入。同时予肝素12500 U/24h泵入,根据凝血时间调整肝素用量。维持PT在正常值的1.5~2.5倍。

     术后复查血管彩超示右肾静脉血流再通,双肾大小恢复正常,右 静脉血流较前好转。抗凝治疗逐渐过渡到口服华法林。1月9日复查血PT 28.8秒,Hb 133 g/L、Scr 0.75 mg/dl,尿沉渣RBC 3万/ml,病人出院继续抗凝治疗。

济**馨

出院4个月后随访,患者未再出现腰痛、肉眼血尿,复查PT 22.9秒,APTT 38.6秒,TT 21.4秒,Fbg 579 mg/dl,尿沉渣RBC 5万/ml,多形型。血肌酐维持相对稳定。复查双肾及双下肢血管彩超未见血栓。继续口服华法林抗凝治疗。

     临床诊断:1.原发性肾小球肾炎 IgA肾病(大量蛋白尿型) 肾小球系膜增生性病变 CKD 2期 2.下腔静脉伴右侧肾静脉、右 静脉血栓形成

济**馨

该患者临床表现为肾病综合征,对足量激素治疗敏感,但在减撤激素过程中大量蛋白尿反复发作,两年前曾肾活检示“肾小球系膜增生性病变”,免疫荧光提示IgA为主沉积于系膜区,符合IgA肾病的诊断。但除此之外,患者临床还存在一些特殊之处:①长期大量蛋白尿导致严重低蛋白血症(血白蛋白仅15.6 g/L);②呈血液浓缩状态:血红蛋白、血脂、血小板明显升高;③凝血系统功能紊乱:纤维蛋白原浓度异常升高,但PT延长;⑤长期应用激素治疗;⑥有左肾静脉血栓病史。这些特点均利于血栓形成,因此,当患者出现右侧剧烈腰痛时,首先考虑肾静脉血栓的可能。

     肾静脉血栓临床上以腰痛、血尿、蛋白尿、血肌酐急剧升高及患肾增大为典型表现。慢性肾静脉血栓时,如果侧支循环建立良好,临床症状可不明显,仅表现为蛋白尿持续不缓解,伴血尿,伴或不伴肾功能恶化。其确诊需依赖肾血管造影,可见肾静脉管腔内充盈缺损或管腔截断,远端血管分支不显影。该患者表现为一侧剧烈腰痛,血液学检查发现血液浓缩状态,血肌酐较前升高,双肾B超示右肾明显增大,均提示右肾静脉血栓形成。患者虽无明显肉眼血尿,但新出现的均一性镜下血尿也支持该诊断。次日行MRA及DSA,进一步证实了血栓形成。该患者于两年前也出现类似症状,B超证实双肾大小不等,诊断为左肾静脉血栓,予抗凝溶栓治疗后症状缓解,左肾静脉再通,但出院后抗凝治疗仅维持两个月,本次出现血栓再形成,且范围更大,不仅右肾静脉,还包括右腘静脉、肝静脉以下至髂外静脉段下腔静脉广泛受累,侧支循环已建立。术中探及血栓质地较硬,导丝不能插入,结合其两年来双下肢粗细不均,血管超声提示存在陈旧性血栓,考虑血栓为长期缓慢形成。

济**馨

一、肾病综合征伴静脉血栓形成

     血栓形成是肾病综合征较为常见的并发症之一,多见于成年患者,以静脉血栓发生率较高,也可出现动脉血栓。国外文献报告,成人肾病综合征合并静脉血栓形成最常见于肾静脉及下肢深静脉,也有下腔静脉受累的报道。1837年,Rayer首先报告了肾病综合征合并肾静脉血栓形成,近年来由于DSA技术的发展,报告日益增多。据国外文献统计,成人肾病综合征并发肾静脉血栓平均为35%。有研究发现,40%~50%肾静脉血栓患者合并下腔静脉血栓,由于其临床症状非常隐匿,不经影像学检查很难发现。

     目前关于肾病综合征与肾静脉血栓的研究较多。在Llach等的临床研究中,观察151例肾病综合征患者,并发肾静脉血栓的患者肾脏病理以膜性肾病(20例)最为多见,其次为膜增殖性病变(6例)。国内北医大的研究提示膜性肾病仍占较大部分,IgA肾病发生血栓者相对较少,本病例基础病变为IgA肾病,临床上存在发生血栓的危险因素,通过一系列病理生理改变,促进血栓形成。

     二、血栓形成的机制

     肾病综合征由于大量蛋白尿,导致抗凝物质(抗凝血酶Ⅲ、蛋白S)大量丢失,肝脏代偿性合成凝血因子(Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ等)增加,同时纤溶酶活性降低,血小板活性增强,导致机体凝血、纤溶系统紊乱,易于形成血栓。此外,肾病综合征患者多有长期应用激素史,激素可以增加凝血因子Ⅷ的浓度,缩短凝血时间。不恰当地使用利尿剂可以导致血管内有效容量减少,血液黏滞度增高,促进血栓形成。

     内皮细胞有一系列防止血液凝固的功能,如果血管内皮完整无损,就不可能发生血小板和凝血因子的活化。肾脏疾病时,体内免疫复合物、自身抗体、炎症因子或治疗用药都可能造成血管内皮损伤,启动内源性及外源性凝血系统而发生血栓。

     该患者有长期大量蛋白尿,存在明显的凝血功能紊乱。入院时血液呈浓缩状态(Hb、血脂均明显升高),纤维蛋白原升高,但PT、APTT延长,在血栓形成当日达最高水平(见图4),经溶栓抗凝治疗后,PT逐渐缩短,考虑为血栓形成后凝血因子消耗过多所致。该患者有长期应用激素史,这进一步增加了血液黏滞度;近两年服用CsA,可能加重内皮细胞损伤,促进血栓形成。

     三、静脉血栓形成的复发率及危险因素

     该患者特殊之处在于反复静脉血栓形成。已有研究表明,曾有血栓病史的患者易发生血栓再形成。Hansson等对738例深静脉血栓患者随访3.7~8.8年,观察血栓复发的情况。结果发现,初次血栓后1年累计复发率为7%,5年累计复发率为21.5%;第二次血栓后1年累计复发率为7.6%, 5年累计复发率为27.9%。初次血栓后5年内发生致命肺栓塞者约2.6%。进一步研究发现,血栓病史、下肢近端血栓及恶性肿瘤伴发血栓是血栓再形成的危险因子,初次血栓后长期口服抗凝剂有保护作用,而与性别、年龄、起始治疗是否溶栓等因素无关。

     迄今为止,有关血栓后口服抗凝剂的最佳维持时间尚未达成一致,这需要平衡血栓再形成与抗凝出血的风险。因此,评价血栓形成的个体是否易于发生血栓再形成显得尤为重要。对于曾有过血栓病史,或血栓位于下肢近端的患者需积极抗凝治疗。在抗凝治疗时程研究(DURAC)中,Schulman等观察到血栓后抗凝治疗6周组两年复发率为18.1%,而抗凝治疗6个月组两年复发率为9.5%。另一项研究发现,两次血栓栓塞事件后抗凝治疗6个月组4年血栓复发率为20.6%,而持续抗凝治疗组4年血栓复发率为2.6%。由此凸显血栓后尢其是再次血栓形成后长期抗凝治疗的重要性。

     四、抗凝溶栓治疗

     自1972年Bernie等成功地应用香豆素类治疗一例左肾静脉血栓后,抗凝治疗即成为肾静脉血栓的标准治疗方法。肝素或低分子量肝素被广泛地用于治疗或预防静脉血栓形成。其抗凝活性依赖于抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ),通过与AT-Ⅲ结合并增强其抗凝血因子Xa、Ⅱa的作用。低分子量肝素的半衰期长,不需要严格的凝血功能监测,临床应用较为安全。但如上所述,肾病综合征患者血AT-Ⅲ水平常较低,肝素作用不易发挥,因此必要时需给予新鲜血浆以补充AT-Ⅲ的水平。肝素的作用主要在于防止血栓再形成,以利于机体自身纤溶系统发挥溶栓作用,其本身没有纤溶作用,因此严重血栓形成者常需积极溶栓治疗。

     目前常用的溶栓药物有链激酶(sk)、尿激酶(uk)、重组组织型纤溶酶原激活剂(tPA)等,均可通过激活纤溶酶原,溶解纤维蛋白原或纤维蛋白。其溶栓作用迅速而确切,但同时会带来出血及器官栓塞的并发症。对于下肢深静脉血栓形成、存在广泛腔静脉血栓、曾有过肺栓塞病史的患者,溶栓过程中更易于发生肺栓塞,此时应考虑放置下腔静脉滤器。

     该患者存在包括下肢深静脉及下腔静脉在内的广泛血栓,且病史中曾在溶栓治疗时出现肺栓塞,本次溶栓极易导致再次肺栓塞,因此起病初首选低分子量肝素抗凝、东菱克栓酶降纤治疗,防止新形成血栓。在下腔静脉放置滤器后,采用重组链激酶溶栓,三天后复查右肾静脉血流再通,右肾大小恢复正常,右下肢血流亦较前好转,但未出现肺栓塞的表现,安全地进行了溶栓治疗。下腔静脉滤器放置后的长期抗凝治疗是必要的,一方面预防下肢及腔静脉血栓再形成,另一方面,降低因滤器拦截血栓后继发下腔静脉血栓形成的发病率。我们术后采用普通肝素或低分子量肝素,4天后交叉改用华法林抗凝,持续维持PT在正常值的1.5~2.5倍。有文献建议华法林抗凝6~12个月,对于血液高凝状态者需终生抗凝。

济**馨

该患者为严重肾病综合征合并广泛静脉血栓,并且先后两次肾静脉血栓形成,临床较少见。从患者整个疾病历程中,我们可以得到几点启示:对于反复肾病综合征、长期低蛋白血症的患者要早期抗凝治疗,预防血栓形成;要注意无症状的下腔静脉血栓形成,正确地评价病情;一旦发生血栓,应及时采取适当的辅助检查,准确判断血栓的范围、部位、性质,以便于采取合理的治疗措施,防止严重并发症的发生。在溶栓治疗后根据患者情况决定口服抗凝维持时间,以减少血栓再形成发生率

郝*清

很系统

寒*

{MOD}，送花香香。