【分享】乳腺癌放射治疗的进展

豪**致

乳腺癌放射治疗的进展
中国医学科学院肿瘤医院 余子豪

　　放射治疗在乳腺癌的治疗中有重要作用，近年来也有了很大进展。现仅从放射治疗在各期乳腺癌治疗中的进展简述如下。

一、 早期乳腺癌放射治疗的进展：

　　目前，早期乳腺癌行保留**的功能保全性手术和放射治疗的综合疗法已成为常规的治疗方法之一。国内，从八十年{MOD}始也逐渐开展了这方面的临床研究。从近年来发表的数量有限的临床报告看，I、II期乳腺癌在功能保全性手术和放射治疗的综合治疗后，五年局部复发率为4.6%-6.1%；五年生存率为78.8%-100%，美容效果满意和一般者达92%左右，表明国内的疗效已接近国际水平。但各家报告的病例数都很少，只在60-70例左右，说明国内在这方面的工作还刚刚起步，今后还应进一步推广，积累更多的病例，进一步证实其疗效。

　　早期乳腺癌功能保全性手术和放射治疗的综合治疗已相当成熟，但随着临床经验的积累和发展使得这一疗法更加完美。总的来说其发展方向主要有两个方面：一是适用范围进一步扩大，从近年来的报告看有从早期乳腺癌向局部晚期乳腺癌扩展的趋势；二是治疗方法或技术更加精炼，更加安全有效，使治疗引起的副作用降至最低程度。现就若干问题介绍如下：

　　㈠乳腺癌原发病灶>3cm，甚至>5cm者是否能作乳腺癌功能保全性手术？

　　在乳腺癌功能保全性手术开展的早期对乳腺原发灶的大小有严格的规定，大多数学者都把适应症限定在<3cm的肿瘤。以后，则把病例的选择标准转移至乳腺肿块和乳腺大小的比例上，只要两者间的比例合适，肿块切除术后乳腺的外形没有明显的变形时，4-5cm肿瘤也可做乳腺功能保全性手术和放疗的综合治疗。近年来则有学者报告即使原发灶>5cm的病人也有可能做乳腺功能保全性手术。Touboul等报告对147例原发灶>3cm的II期病人或局部晚期非炎性乳腺癌患者在诱导化疗及术前放疗后做乳腺功能保全性手术的结果。治疗方法：4周期化疗(阿霉素、长春新碱、环磷酰胺和氟脲嘧啶)-术前放疗(乳腺及淋巴引流区45Gy)-第五周期化疗，然后依据肿瘤的特点及对上述治疗的反应采用三种不同的局部治疗方法：1. 肿瘤反应不明显者作改良根治术；2. 肿瘤缩小，病灶≤3cm者作乳腺功能保全性手术，术后对原发病灶区加量照射；3. 经上述治疗后达完全缓解者则作单纯放疗，对原发病灶区加量照射。这三组病例在局部治疗后再做第六周期化疗及辅助性化疗。10年局部和区域复发率；单独放疗组为20%；乳腺功能保全手术加放疗组为23%；改良根治术组为6%。这三组的差异无统计学意义(P=0.85)。全组10年总生存率为66%，与局部治疗方法无关。由此可见>3cm的II期乳腺癌或部分局部晚期乳腺癌在诱导化疗和术前放疗后有可能行乳腺功能保全性手术。近年来Rodier等也有类似的报道。Sain-Gaudens等则报告采用术前放疗使3-7cm乳腺癌行乳腺功能保全性手术的结果。于1981-1993年间作者对311例患者作了治疗，乳腺肿瘤3.5-7cm，中位数为4cm，其中142例(46%)有腋窝淋巴结肿大。所有病例均接受外照射，乳腺剂量为55Gy(50-64Gy)/5.5周。放疗后所有病人均作了肿块扩大切除，140例(45%)还作了腋窝解剖。140例作了辅助性化疗或内分泌治疗。中位随访期106月(10-188月)，9年总生存率为69%±6%，9年乳腺复发率为22%±5%，9年乳腺保留率为84%±5%。这种综合治疗方法可以作为乳腺大肿瘤患者作乳腺功能性保全手术的一种治疗方法。

　　㈡　腋窝淋巴结转移≥4个的病人是否能做乳腺功能保全性手术？

　　Metha等报告Yale Univ. School of Medicine一组1040例乳腺癌行功能保全性手术和放疗的病人中51例腋窝淋巴结转移数在4-21个，中位数为7个。这些病人10年内乳腺复发5例，淋巴结转移2例，5年及10年生存率(寿命表法)为86%及58%。作者的结论是腋淋巴转移≥4个的病人仍可做乳腺功能保全性手术、放疗和辅助性化疗的综合治疗。Lingos等报告JCRT1976-86年间1047例T1、T2病人中腋窝淋巴结转移为4-9个86例，≥10个者24例。10年初次失败为乳腺局部复发的1-3(+)，4-9(+)，≥10(+)组依此为10%，8%，9%；区域淋巴结复发0.5，2%，0%。他们的结论与Metha的相同。

　　㈢ 浸润性小叶癌或含有小叶癌成分时对乳腺功能性保全手术和放疗的疗效是否有影响？
Bornstein等报告JCTR于1970-1986年间治疗1536例乳癌的结果。其中，浸润性导管癌占绝大多数为1089例(I组)，浸润性小叶癌93例(II组)。两种成分同时并存的混合型59例(III组)，这三组的10年局部复发率依次为13%，15%，13%；远地区域淋巴结复发20%、22%、23%。10年无病生存率为55%、56%和42%；均无明显差异。因此，浸润性小叶癌或含有浸润性小叶癌成分的病人也适合做保留**的治疗。

　　近年来也有报告浸润性导管癌中含有小叶原位癌成分对乳腺功能保全性手术和放疗的疗效无影响。Abner等报告JCRT1968-1986年间1625例T1、T2期乳癌病人中，在浸润性导管癌周围有小叶原位癌成分的占4%(43/1027)，在浸润性小叶癌中或其附近的占85%(70/82)，在混合型的病人中占51%(26/51)。10年首次失败为局部复发者在无小叶原位癌成分组为13%，有小叶原位癌成分组为12%。10年无瘤生存率前者为56%，后者为64%，均无显著差异。Moran等也有类似的报告。

　　㈣　导管内原位癌的乳腺功能保全性手术：导管内原位癌传统的治疗方法为乳腺单纯切除术。近年来，国外不少学者用乳腺功能保全性手术疗法取得了成功。Fowbe等报告Fox chase Cancer Center的结果。在1983-1992年间共治疗110例。其中病灶仅表现为钙化者占72%，钙化+肿块者27%，肿块的大小范围在0.2-5cm间，中位值0.8cm。治疗方法为病灶切除术后全乳放疗50Gy，然后对原发灶加量10Gy；不作淋巴引流区照射。随访 0.5-12年(中位期5.3年)，乳腺复发3/110，5年生存率96%，10年生存率94%，与传统疗法的疗效相当，但生存质量明显提高。

　　㈤　综上所述，乳腺功能保全性手术疗法的适应症更加广泛，适用范围在不断扩展。但在其治疗方法方面却日益精炼，国外不少学者正探索在保持疗效的前提下简化治疗方法，减少因治疗带来的长期副作用，主要有下列几方面：

　　1. 乳腺原发灶作了切除后，是否可不做放疗的研究：

　　Hayman等1995年报告JCRT对87例乳腺癌病人进行前瞻性研究结果。入选标准为：单中心，临床T1浸润性导管癌，粘液癌或管状癌，无广泛导管内成分，无淋巴管侵犯，切缘距病变缘至少为1cm，病理检查腋窝无淋巴结转移。全组87例中81例病理检查时肿瘤大小在0.2-2.5cm间，中位值为0.9cm。14例(16%)首次失败部位为局部复发，3年局部复发率为8%；同期对照组3年局部复发率为0%。11例复发出现在原发病灶处或其附近，3例出现在乳腺其他部位。作者认为即使仔细选择病人及手术治疗，早期乳腺癌单做乳腺保全性手术局部复发危险性高。这一结果与以往NSABP B-0.6 Ontario及Uppsala随机分组研究结果类同。放射治疗仍是早期乳腺癌功能保全性手术综合治疗中一个不可缺少的组成部分。

　　2. 腋窝淋巴结是否一定要做解剖？

　　乳腺功能保全性手术时做腋窝淋巴结解剖的主要目的是了解腋窝淋巴结是否有转移及转移的程度，为全身性辅助化疗提供依据，这对年轻病人尤为重要。因此，腋窝淋巴结解剖是乳腺保全手术的一个重要组成部分。但近年来，不少学者对腋窝解剖的必要性提出疑仪，其原因为：① 由于乳腺X线摄片普查的结果，早期乳腺癌的比例逐渐增加，Cady报告美国≤1cm早期乳腺癌的比例已从1979-1983年间的8%升至1989-1993年间的18%。乳腺小病灶腋窝淋巴结转移的比例低；② 腋窝淋巴结解剖可引起很多长期副作用，如上臂水肿、感觉麻木、上肢活动及肌力的限制等；③ 目前，全身性治疗的适应症不一定要依靠腋窝淋巴结转移情况，而越来越多地依靠原发肿瘤的特点，如肿瘤的大小、病理类型、核分级、淋巴管或血管的侵犯等；④ 在疗效方面，腋窝淋巴结的放疗效果与腋窝解剖相当，但副作用明显的减轻。Early Breast Cancer Trialist's Collaborative Group总结了八个随机分组研究的结果，发现腋窝解剖与单独放疗的疗效相同，两者的死亡率无明显差异。

　　近年来，Chadha报告550例乳腺癌病人在肿块切除术后，做乳腺及区域淋巴引流区放疗不作腋窝解剖的结果。全组病人中，T162%，T235.8%，T33.2%乳腺病变中位数为2cm；N110%，N090%。腋窝区照射剂量：N050Gy，N159Gy。76%病人未做化疗或内分泌治疗。中位随访期为74月(12-246月)，单独腋窝复发率全组为3.0%，N0组为2.0%，N17%(4/57)，乳腺癌特异生存率：5年93.6%，10年82%。作者认为N0病人，尤其是绝经后妇女可不作腋窝解剖而作单纯放疗。

　　3. 内乳淋巴链是否要照射？

　　内乳淋巴链是乳腺淋巴引流中一个重要组成部分。位于内象限或中央区的乳腺癌内乳淋链受侵的机会就增加，尤其是在腋窝淋巴结已有转移的情况下，内乳淋巴链的转移可达44%-59%。但文献中有关内乳淋巴链的治疗问题存在着明显的分歧。内乳淋巴链治疗的疗效不肯定。内乳淋巴链照射具有降低化疗的耐受性，因心肌梗死或心血管疾病引起的死亡率高等副作用。据此，有不少学者不主张照射内乳淋巴链；即使要照射，也要改进照射技术，缩小照射范围，只照射同侧第1-3肋间。

　　4. 早期乳腺癌保留乳腺手术后放疗和化疗的时间序贯问题：

　　放疗和化疗的目的是降低局部和全身的失败率，提高总的疗效。放疗和化疗的时间序贯有下列四种形式：

　　①　先放疗后化疗：这是传统采用的方式，把保留乳腺手术和放疗做为一个完整的局部治疗来对待，把局部和区域淋巴结的控制作为治疗重点优先来考虑。其缺点是全身性治疗延迟有可能增加远地转移的危险；先放后化还可能影响化疗的剂量。

　　②　先化后放：把控制全身转移作为重点优先考虑，有可能降低死亡率，先化后放时化疗剂量不受影响：缺点是放射治疗的进行要延迟6个月或更长的时间，有可能增加局部复发率，此外还可增加放疗的副作用，影响美容效果。

　　放疗和化疗结合的时间序贯还有化疗-放疗-化疗(夹心治疗)或化疗、放疗同时进行两种形式，但在临床上应用较少。目前，有关先放后化或先化后放孰优孰劣的问题尚未解决，但有人认为乳腺癌生长慢，治疗期间肿瘤负荷变化不大，放疗和化疗的序贯不同对疗效影响不大。

二、乳腺癌术后放疗的进展

　　术后放疗是乳腺癌放射治疗中一个重要部分，对于其疗效评价仍是一个有争议的问题，这主要是指乳腺癌根治术后作辅助性放疗能否提高长期生存率。但一致肯定的是术后放疗能降低局部和区域淋巴结的复发率。在普遍应用全身性化疗或内分泌治疗的情况下，乳腺癌术后放疗的适应症也有所改变。乳腺癌根治术后局部和区域淋巴结复发的危险性与疗前的病期有关，也和术后采用不同的治疗有关，见表1。

表1 乳腺癌局部和区域淋巴结复发   根治术后 术后放疗 辅助性化疗
T1N0 ≤10% 4%   
T2N1-3 15% 9% ≤10%
N≥4 25-30% 14% 14-36%
T3   5-9% 18-31%



　　对于T1N0或T2N1-3的病人而言，根治术后局部和区域淋巴结的复发率在10%以下或15%左右，术后做辅助性放疗或辅助性化疗均可使复发率有所降低，且两种手段的疗效相近。这组病人单独应用辅助性化疗既可提高长期生存率，又可降低局部和区域淋巴结复发率，再做术后放疗的意义就不大。对于N+≥4或T3的病人而言，术后局部和区域淋巴结复发的危险性可达25-30%，这时辅助性化疗对降低局部和区域淋巴结复发率的作用不明显，N+≥4时复发率仍在14-36%，T3病变仍为18-31%，与根治术后的相同。但术后放疗却有明显的疗效，可使N≥4的复发率降为14%，使T3复发率降至5-9%。这时辅助性化疗不能代替术后放疗对局部和区域淋巴结复发的作用，术后放疗成为一个重要的治疗组份。

　　近年来有不少作者报道对腋窝淋巴结转移≥10个的病人采用大剂量化疗和自体骨髓移植时，局部和区域淋巴结的照射对提高疗效有重要作用。Jabro等于1998年报告对55例腋窝淋巴结转移N≥10个的治疗结果。局部治疗包括手术(改良根治术或乳腺功能保全性手术)和放疗(47例做了乳腺或胸壁照射，38例做了区域淋巴结照射)。全身治疗包括常规化疗(38例)或大剂量化疗和自体骨髓移植或外周干细胞移植(9例)。五年局部和区域复发率放疗组为4/44，未作放疗组为8/11；五年总的失败率放疗组为17/44，未作放疗组为9/11。作者认为对腋窝淋巴结转移N≥10个的病人，在全身化疗，包括大剂量化疗和自体骨髓移植后对局部和区域淋巴结做放疗有重要意义，可以降低局部复发率，提高无病生存率。

　　目前，乳腺癌术后放疗的适应症为：

　　(一) 肯定的适应症：局部-区域淋巴结复发危险性N≥30%的病人，包括N+≥4和T3。

　　(二) 相对适应症：局部-区域淋巴结复发危险性在10-15%的病人，包括N+<4，T3或N+>4，T1-2。

　　(三) 无肯定证据，但一般认为该作的病人，包括切缘不净、腋淋巴结转移>3cm、腋淋巴结包膜破坏，浸润至周围软组织内者。

　　(四) 疗效不肯定，包括多原发灶、淋巴管侵犯和内象限肿瘤病人。

三、局部晚期乳腺癌的放射治疗：

　　目前，诱导化疗和局部治疗(手术和/或放疗)的综合已成为局部晚期乳腺癌的主要治疗方法。文献报道诱导化疗后CR率为20%，其中1/3为病理CR；PR为50-60%。诱导化疗具有下列优点：1. 早期开始全身化疗；2. 使不能手术病变转变为可手术病变；3. 可观察肿瘤对所用化疗方案的反应，为选用合适的化疗方案提供宝贵的依据。

　　诱导化疗与局部治疗手段综合可明显提高肿瘤局部控制率。文献报告单独诱导化疗的CR率在14-27%间，而诱导化疗与放疗综合后CR率可提高至42-83%。诱导化疗后局部治疗的选择和应用尚无一致的看法，有些随机分组研究比较诱导化疗+放疗，诱导化疗+手术或诱导化疗+手术+放疗的疗效。初步结果表明不同综合疗法的局部复发率和生存率均无显著的差异，但有趋势表明在局部复发率方面以诱导化疗+手术+放疗的疗效最好。

　　总之，局部晚期乳腺癌的治疗中诱导化疗有很大的作用，局部治疗以放疗和手术的结合为好。在手术和放疗的时间安排方面倾向于做术前放疗，优点是可进一步缩小手术的范围，避免不必要的手术。

豪**致

乳腺癌化学治疗及新进展
中国医学科学院肿瘤医院内科 徐兵河

　　一．可手术乳腺癌的综合治疗

　　（一）术后辅助治疗

　　 乳腺癌的术后辅助治疗始于20多年以前，迄今已经完成了100多组前瞻性随机临床试验，结果表明，与对照组相比，术后辅助治疗能明显降低可手术乳腺癌患者的年复发率和死亡率（表1）。基于这些研究结果，目前在世界范围内，术后辅助治疗已得到广泛应用。



　　 1．腋淋巴结阳性

　　 对于绝经前患者，术后辅助化疗公认为首选治疗。国外对75000例乳腺癌患者的10年随访资料的分析表明，辅助化疗可使50岁以下患者的年复发率和死亡率分别降低37％与27％。

　　 乳腺癌术后辅助化疗的常用方案有CMF（CTX＋MTX＋5FU）、CAF（CTX＋ADM＋5FU）、CEF（CTX＋EPI＋5FU）、CMFVP（CTX＋MTX＋5FU＋VCR＋PDN）、AC（ADM＋CTX）等（具体用法见后）。多数作者采用CMF方案，在6个月内化疗6周期，一般认为化疗时间12～24个月并不优于6个月。对淋巴结转移数目≥4个或HER-2（C-erbB2）阳性的乳腺癌病例，应考虑使用含蒽环类药的联合化疗方案。由于这类患者肿瘤局部复发的可能性增加，也应考虑合并放疗。对于淋巴结转移数目≥10个的患者,由于其无病生存率仅为15%～31%，因而有必要研究新的治疗途径或辅助治疗方案，如提高剂量强度,高剂量化疗等。
对于50岁以上患者，TAM能使年复发率和死亡率分别降低30％与19％，但化疗仅能使年复发率和死亡率分别降低22％与14％。对腋淋巴结转移数目较少（1～3个），绝经时间较长的患者，可以单用TAM治疗，而对于淋巴结转移数目多。或受体阴性的患者，可以考虑化疗或TAM合并化疗。TAM的口服剂量为每次10～20毫克，每日两次，一般应服5年。

　　 2．腋淋巴结阴性

　　 近年来的研究表明，腋淋巴结阴性乳腺癌患者行手术治疗后，5年生存率、复发率、死亡率分别为70％～85％、25％～30％和15％～30％；10年分别为75％、40％～45％和25％～30％。也就是说，约70％的病例仅用手术治疗即可治愈，术后辅助治疗仅有30％的病例可能受益，而目前的辅助治疗仅能使复发率降低约三分之一。如果对全部腋淋巴结阴性的患者均给予术后辅助治疗，就会使90％的病例无辜遭受化疗药物导致的痛苦，并加重患者的经济负担。因此，对腋淋巴结阴性的患者，应严格掌握术后辅助治疗适应证，是否行辅助治疗应根据预后指标判断，从而有针对性地对有高度复发危险性的患者进行治疗。

　　 业已提出的预后因素很多（见表2-）。比较肯定的有肿瘤大小、组织病理学、受体状态、DNA倍体或含量、组织蛋白酶D、癌基因扩增等。一般认为，对肿瘤直径＞2.5cm、浸润性小叶癌、核分级为Ⅲ级、脉管瘤栓、ER阴性及Her-2/neu基因扩增、组织蛋白酶活性增高、S期细胞比例明显增加的患者应考虑给予化疗。

表2 腋淋巴结阴性乳腺癌的预后因素



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肿瘤分化
组织学亚型
分级
ER、PR
DNA倍体
侵袭性因素
血管、淋巴管和神经周受侵
肿瘤血管生成
组织蛋白酶D
nm23
淋巴结合骨髓微小转移
纤维蛋白溶解酶原激活剂  侵犯因素
肿瘤大小
表皮生长因子、类胰岛素生长因子及生
长激素释放抑制因子受体
HER-2/neu癌基因
P53抑癌基因
增殖标记物
有丝分裂
胸腺嘧啶脱氧核苷标记
S－期细胞百分比
Ki67染色
其他
热休克蛋白
结合珠蛋白相关蛋白
P52



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　　 （二）剂量强度与高剂量化疗

　　 "剂量强度"（Dose intensity）是指每单位时间的化疗药物剂量，通常以mg/m2/周表示。Hryniuk等对晚期和早期乳腺癌化疗的回顾性分析以及前瞻性试验结果提示，剂量强度与疗效相关。CALGB在一组1572例淋巴结阳性患者的前瞻性随机分组试验中，首次证实了剂量强度的重要性。研究者将该组患者随机分为高剂量CAF（CTX 600mg/m2，ADM 60mg/m2，5-FU 600mg/m2，共4周期），中剂量CAF（分别为400，40，400mg/m2，共6周期）与低剂量CAF组（300，30，300mg/m2，共4周期）。高剂量组的剂量强度是低剂量组的两倍，中和高剂量组的总剂量相同，但剂量率不同。结果表明，在随访3年后，高剂量与低剂量组患者的无病和总生存率分别为75％比64％（P<0.00001）和92％比84％(P<0.004)，而高、中剂量组之间则无差异。

　　" 高剂量化疗"（High dose chemotherapy）是指短时间内给予非常高剂量的药物治疗，一般仅给一个或两个疗程。年轻乳腺癌患者，如果有多个淋巴结转移（≥10个），则预后很差，采用常规治疗的无病生存率仅为15％～31％。自本世纪80年代，开始了高剂量化疗合并骨髓移植治疗常规化疗无效的晚期乳腺癌的研究，取得了较好的结果。部分研究结果表明能够提高有效率，延长部分患者的中位生存期。为此，国内、外先后有许多学者将其用于乳腺癌术后的辅助治疗。初步结果提示，提高药物剂量似能相应提高高危和晚期患者的生存率，特别是无瘤生存率。Peters等报道对85例腋淋巴结转移≥10个的高危患者，在标准CAF方案化疗后，再以高剂量CTX、DDP、BCNU（CAP/cDDP/BCNU）化疗合并自体骨髓移植巩固，评均随访30个月。结果表明，无瘤生存和总生存率分别为72％与79％。但该方案有明显的治疗毒性，其中10例（12％）死于治疗相关的并发症，包括顽固性血小板减少、肺毒性、感染等。关于乳腺癌的术后高剂量化疗合并骨髓移植，迄今尚缺乏有说服力的前瞻性随机分组试验结果。美国的研究组已经开始了在方面的研究工作。其中CALGB设计在4周期CAF方案化疗后，再对腋淋巴结转移≥10个的患者随机分为接受高剂量CAP/cDDP/BCNU合并骨髓移植或用该方案的常规剂量而不合并骨髓移植等两组；ECOG则对腋淋巴结≥10个的患者随机分为高剂量CTX和TSPA或CAF化疗6周期两组。

　　 （三）新辅助化疗

　　对于乳腺癌的治疗，目前公认应采用综合治疗。传统的综合治疗，常采用根治术后化、放疗的方法，虽可延长部分患者的生存期，但却使术后化疗推迟1～4个月左右，这样延迟致使肿瘤负荷增加5个倍增时间和两个对数值的增加，产生耐药的突变细胞的危险性可增加到5％～95％，有可能对术后综合治疗产生不利影响，使一部分患者在治疗后数年内复发和转移。

　　 1982年Frei提出新辅助化疗（又称术前化疗）的概念。一般是在手术前给予2～4周期化疗，以后再手术或放疗。通过深入研究，认为理论上新辅助化疗有以下优点：1. 消灭微小转移灶；2. 有可能防止耐药细胞株的形成；3. 缩小肿瘤，便于手术；4. 化疗后临床和病理上的反映情况可判断预后，并为进一步选择合适的治疗方法提供依据；5. 降低肿瘤细胞的活力，减少远处播散的机会。

　　新辅助化疗最早用于Ⅲ期患者的试验治疗。Hortobagy对Ⅲ期乳腺癌以FAC方案（5FU＋ADM＋CTX）行新辅助化疗三周期，CR为16.7％、PR 为70.9％，然后手术或放疗，以后再化疗的步骤治疗后5年及10年生存率在ⅢA期为84%与56％，ⅢB期为44％及26%。

　　受Ⅲ期结果的鼓舞，国外许多学者对早、中期乳腺癌（I～Ⅱ期）开展了新辅助化疗研究。法国学者对250例各期乳腺癌进行研究，结果表明I期患者的5年无病生存率为100％，ⅡA与ⅡB期分别为82％和61％。意大利学者的研究表明，新辅助化疗有效与无效的高危患者的3年无病生存率分别是73％和47％，提示新辅助化疗为主的综合治疗能提高高危乳腺癌患者的生存率。

　　近年来，部分学者将紫杉醇、泰索帝等新药用于新辅助治疗联合方案，取得了显著的疗效，其有效率可达90%以上。

　　虽然新辅助化疗的初步结果令人鼓舞，但尚无严格的前瞻性随机分组研究结果证实其疗效优于常规术后辅助化疗，特别是I～Ⅱ期乳腺癌的术后常规辅助治疗。另外，如果新辅助治疗无效，则有可能延误手术时间。在美国，Fisher领导的NSABP正在组织一次大规模的临床试验，以比较新辅助化疗后手术治疗与手术后以相同化疗方案的疗效。

二．晚期乳腺癌的治疗

　　（一）治疗目的

　　 晚期转移性乳腺癌（**）的治疗较为困难，应用已知的常规治疗手段（化疗和内分泌）一般不可治愈。治疗后的中位存活时间为2～3年，但仍有部分患者，特别是ER阳性，无内脏转移的患者经合理治疗可生存较长时间，并维持较好的生存质量，少数患者甚至可长期生存。然而，对多数患者来说，治疗的主要目的是缓解症状，延长高质量的生存期。

　　（二）内分泌治疗

　　 由于内分泌治疗比化疗的毒性低，且疗效较好，故对**患者一般首选内分泌治疗。

　　（1）适应证：①患者年龄＞35岁。②辅助治疗后无病生存期（DFS）＞2年。③骨和软组织转移。④ER或PR阳性。ER和PR均阳性则效果更好。毫无疑问，绝经后患者对内分泌治疗的效果比绝经前好，因而月经状况是预示内分泌治疗疗效的重要因素之一。但部分作者建议，如果肿瘤生长不快，并且对患者的生命未构成威胁，则对绝经前患者应至少试用一种内分泌治疗。另外，内分泌治疗对ER阴性者的有效率<10％，但有时可能将激素受体阳性误测为阴性，特别是应用类固醇结合测定法时，此时，即使报告为受体阴性，也要结合肿瘤的临床特点，考虑是否应予内分泌治疗。

　　（2）治疗原则：对绝经前**患者，传统的有效治疗方法是去势术（手术去势。放疗去势极少使用）。近年来，这一方法逐渐被药物抑制方法（如应用goserelin等药物抑制卵巢功能）所代替。三苯氧胺对绝经前**也有效。对绝经后患者，三苯氧胺可作为一线药物。由于三苯氧胺已广泛应用于乳腺癌术后辅助治疗，近年来，此药作为一线药物用于绝经后**的治疗越来越少。孕激素（甲孕酮和甲地孕酮）也可用于绝经前、后**。绝经后**的二线或三线治疗可选用氨基导眠能、瑞宁得、来曲唑、兰他隆等药物。

　　内分泌治疗起效缓慢，常常要服药2～3个月后才能见到肿瘤缩小，因而，如果肿瘤无明显进展，有必要至少服药16周后再评价疗效。一般认为，联合用药的疗效并不优于单一用药。内分泌治疗的疗效受肿瘤转移部位(例如，软组织和骨转移比内脏转移效果好)和受体状况等因素影响。

　　 （三）化学治疗

　　 1．适应证：①病变发展迅速；②内脏转移，如肝、肺广泛转移；或皮肤受侵伴淋巴管转移；或脑转移；③DFS＜2年；④既往内分泌治疗无效。

　　 2．单一用药：许多药物对乳腺癌有效，其中，最有效的药物是ADM、EPI、紫杉醇、泰索帝与NVB。其他有效药物还有顺铂（DDP）、异环磷酰胺（IFO）等（见表3）。近年来的研究表明，希罗达（Capecitabine，Xeloda）对紫杉醇和蒽环类耐药性晚期乳腺癌有效。在美国的24个医疗中心完成了对163例病人的单药Ⅱ期研究，可评价病例为162例。用法为2510mg/m2/天。分两次口服，连用14天，停7天为1周期，有效率为20%。

表3 乳腺癌单药治疗有效的药物


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高度活性药物（有效率〉50％）：
ADM、EPI、TAX、泰索帝、NVB
中度活性药物（有效率20％～50％）：
DDP、CTX、5-FU、MTX、Esorubicin、Estramustine、IFO、Losoxantrone、MMC、MIT、Pirarubicin、Prednimustine、TSPA、VLB、VCR、拓优得（Tomudex）
低度活性（有效率20％）：
ACD、Amonifide、Amsacrine、比生群、CBP、BCNU、CLB、CPT－11、Ara-C、DTIC、甲基羟基玫瑰树碱衍生物、Vp-16、Fenretinide、Floxuridine、Gemcitabine、Hexamethylmelamine、HU、IDA、CCNU、MEL、Lonidamine、Menogaril、Miltefosine、Mitolactol、6－MP、MTH、HN2、VDS


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　　3．联合化疗：联合化疗作为**的一线治疗的有效率为45％～80％，其中CR率5％～25％，中位有效时间4～8周，中位缓解期5～13个月，有效病例的中位生存期15～33个月。许多方案是CMFVP方案的各种改良方案。综合文献资料平均有效率为49％（304/623）（14）。CMF方案的有效率为52％～57％，CR8％～19％，缓解期5～8月，生存期9～17月，以上两者方案毒性反应较轻，患者较易耐受。CAF方案的有效率为43％～82％，CR 9％～23％，缓解期8～11月，生存期5～27月。Koraric等（1986）以CAP方案与CAF方案比较，其有效率分别为58％和47％，CR为32％和14％，中位缓解期为8月和7月。

　　中国医学科学院肿瘤医院曾用CMF（CTX 600～800mg/m2，静注，每周1次，连用2周；MTX 10mg，肌注或静注，每周2次，连用2周；5－FU 500mg，每周2次，连用2周，3周重复）治疗29例，PR10例，S 14例，P 5例，P5例，有效率35％，疗后生存期2～54％。自1984年以来采用PCMF（DDP 50～100mg/m2, 静滴，加水化利尿），共治疗39例，结果CR 8例（20％），PR21例（54％）。S 5例，P5例。有效率74％、、缓解期2～24个月，疗后生存期3～32个月，尤其对肺转移效果较好。1993年又报道以大剂量顺铂联合化疗治疗晚期乳腺癌50例，亦取得较好疗效。自1982年开始对乳腺癌肺转移进行了研究，至1994年6月共收治122例。治疗总有效率为48％，其中CR率15％。含顺铂方案的CR率（21％）高于非顺铂方案（7％，P<0.05），接受前者治疗的患者中位生存期比后者长；含蒽环类药方案的PR率（48％）高于非蒽环类方案（20％，P<0.001），但两组患者的中位生存期相近；而化疗与化疗加内分泌治疗的CR与PR率差异无显著意义（P>0.05）。本组患者的1，3，5和19年生存率分别为77％、22％、11和10％。另外，从1990年至1994年，分别采用CAC（CBP＋ADM＋CTX）与CAP（CTX＋ADM＋DDP）方案治疗了27例和30例**，总有效率分别为64％和70％，中位缓解期分别为9月和6月，中位生存期分别为17月和14.5月。

　　 近年来，不断有新的药物及新的联合化疗方案问世，疗效最突出的分别是抗癌新药紫杉醇、泰索帝、NVB与ADM或DDP组成的化疗方案，有效率一般为45％～80％。中国医学科学院肿瘤医院的协作研究中将紫杉醇与ADM联合应用治疗复发患者12例，结果有5例获PR。

　　4．联合化疗方案

　　①CMF方案

　　　CTX 500mg/m2，静注，第1，8天
　　　MTX 12～20mg/m2，静滴，第1，8天
　　　5-Fu 500mg/m2，静滴，第2，9天
　　　21或28天为一周期，3～4周期为一疗程

　　② CAF方案

　　　CTX 500mg/m2，静滴，第1，8天
　　　ADM 40mg/m2，静注，第1天
　　　5-Fu 500mg/m2，静滴，第2，9天
　　　21天为一周期，3～4周期为一疗程

　　③ CMFVP

　　　CTX 2.5mg/kg/天，口服
　　　MTX 0.7mg/kg，静注，1/周X 8周
　　　5-Fu 12mg/kg, 静注，1/周X 8周
　　　VCR 0.035mg/kg, 静注,1/周X 4～5
　　　（每次最大**为2mg）
　　　PDN 0.75mg/kg/天，口服

　　④ AC方案

　　　 ADM 50mg/m2，静注，第1天
　　　 CTX 500mg/m2，静注，第1天
　　　 21天为一周期，3～4周期为疗程。

　　⑤ CAP方案

　　　CTX 500mg/m2，静注，第1，8天
　　　（或 200mg/m2，静注，第1,3,5天）
　　　ADM 40mg/m2，静注，第1天
　　　DDP 40～50mg/次，第3～5天
　　　（或20mg/m2，静注，第1,3,5天）
　　　21天为周期，3～4周期为一疗程

　　⑥ AT方案

　　　ADM 40～50mg/m2, 静冲，第1天
　　　紫杉醇 135～150mg/m2, 静滴，第3天
　　　（或泰索帝75mg/m2, 静滴，第3天）
　　　21天为一周期，3～4周期为一疗程

　　⑦ NA方案

　　　NVB 25mg/m2，静滴，第1，8天

　　　ADM 40-50mg/m2，静冲，第1天

　　　21天为一周期，3～４周期为一疗程

　　⑧ TP方案

　　　紫杉醇 135～150mg/m2, 静冲，第1天
　　　（泰索帝 75mg/m2, 静滴，第1天）
　　　顺铂 80～100mg/m2, 静滴，第3天，
　　　或分2～3天静滴
　　　21天为一周期，3～4周期为一疗程。

　　最近，文献报道以紫杉醇或泰索帝每周方案治疗乳腺癌，疗效较好，而副作用减轻。紫杉醇用法为60～90mg/m2（泰索帝为40mg/m2左右），静滴，每周一次，连用6周休息2周为一周期，可连用2周期。

　　（四）生物治疗 HER-2/neu基因扩增或过度表达的乳腺癌病人无病生存期较短，肿瘤常对CMF方案及TAM耐药。目前，已开发出针对HER-2的单克隆抗体Herceptin，临床试用已取得明显疗效。Slamon等报道以H（Herceptin，先给予负荷量4mg/kg，然后给予2mg/kg，静滴，1/周）+AC（ADM 60mg/m2，CTX600mg/m2）或T（泰素175mg/m2，静滴3小时）治疗469例晚期乳腺癌。对未曾接受AC治疗者随机分为AC或AC+H治疗，曾接受AC治疗者，予泰素或泰素加H治疗，每3周为1周期，共6周期。结果如表4 所示，与单用化疗相比，化疗加Herceptin能明显提高疗效。


表4 单用化疗或化疗合并Herceptin治疗晚期乳腺癌（Slamon等，1998）   入组例数 TTP（月） 有效率（%） 不良事件(%)
化疗 234 5.5 36.2 66
化疗+H 235 8.6* 62.0* 69
AC 145 6.5 42.1 71
AC+H 146 9.0 64.9 68
T 89 4.2 25.0 59
T+H 89 7.1 57.3 70


TTP:中位肿瘤进展时间
*P<0.01(Log-rank检验) **P<0.01(Ｘ2检验)

豪**致

乳腺癌前哨淋巴结活检的临床意义
中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院外科 张保宁

　　腋窝淋巴结解剖(Axilary Lymph Node Dissection, ALND)是乳腺癌手术的常规术式，即使行各种**保留性手术，也同时行ALND。然而手术后并发症，特别是上肢淋巴水肿，给病人造成极大的痛苦，是目前国内、外临床治疗上的一大难题。近年来有许多学者对早期乳腺癌行ALND的必要性提出质疑，并开始进行挑战性探索，试图以前哨淋巴结活检(Sentinel Lymph Node Biopsy, SLNB)来取代常规的ALND。Beechey-Newman撰文提出上述举措是乳腺癌外科治疗史上的又一次"***"。

　　中国医学科学院肿瘤医院自1999年3月对早期乳腺癌病人开展了SLNB，并对其必要性、可行性、准确性、方法及前景问题进行了研究和探讨，现报告如下。

　　材料与方法

　　1、一般资料：本组病例为肿瘤医院1999年3月～11月外科住院的乳腺癌病人,腋窝均未触及肿大淋巴结，共30例，全部为女性。其中左侧13例，右侧17例。年龄29～71岁，平均49.7岁。可触及单发肿块者22例，外院活检局切术后者8例。肿瘤位置各异，位乳腺外上象限12例，外下象限3例，内上象限4例，内下象限2例，**外侧2例，内侧2例，**上方3例、下方2例。肿瘤最大径<1cm仅1例，1.5cm6例，2cm9例，2.5cm3例，3cm8例，4cm3例。全组除1例行肿瘤局部切除加腋淋巴结清扫术外，余29例均行改良根治术。组织类型为，浸润性导管癌5例，单纯癌18例，髓样癌2例，腺癌2例，小管癌(高分化腺癌)1例，此外还有非浸润性导管内癌2例。淋巴结无转移21例，淋巴结转移9例。每例淋巴结切除数目为5～25枚，平均15.6枚，其中28例切除的淋巴结数均310枚。每例检出的前哨淋巴结(Sentinel Lymph Node, SLN)1～4枚，平均为2枚。

　　2、检测方法：本组30例乳腺癌前哨淋巴结的识别，均采用淋巴闪烁显像和γ计数器探测仪同时检测。手术前一天在乳腺肿瘤下方1～2cm处进针，于肿瘤周围的皮下注射放射性药物，若是活检后的病人则在活检腔周围的皮下。注射放射性药物99mTc-DX由北京森科医药公司提供, 分子量为10万，标记率>95%，注射量为0.3～0.4ml(1mCi)。应用单光子放射断层显像仪Elscint APEX-6HR SPECT，配备**高分辨率的平行孔准直器，矩阵为256×256，放大倍数为1，每帧7×105计数。注射后15分、30分、90分、120分、240分均行前位或侧位显像。根据放射性药物的浓聚情况，识别出SLN并进行体表定位。淋巴显像结束后，用中国原子能研究院提供的g计数器探测仪，晶体为碘化钠，空间分辨率2.5mm，探测时高压预置在750伏，时间设定为5秒，反复探测患侧乳腺、腋窝及注射点。注射点每5秒计数在200～1000之间，当每5秒计数超过10万时，应对该热点(hot spot)重复3次以上探测，若结果一致则判定此点为SLN的位置。待两种方法检测结束后，用皮肤墨水（肿瘤医院制剂）在乳腺皮肤上做出标记。

　　3、前哨淋巴结活检： 第二天该病人在全麻下行改良根治术或乳腺区段切除加腋淋巴结清扫术。手术按设计切口切开，当进行到皮肤定位区域时，应仔细解剖并寻找SLN，并将其完整切除。手术继续，常规行ALND。术毕将SLN标本及乳腺、腋窝标本同送病理科分别检测。基于SLN是最有可能发生转移的淋巴结，故检测时除HE染色外还应采用免疫组化的方法。

　　结 果

　　全组30例对SLN均进行了核素淋巴显像和γ探测仪定位，术中有1例未切除SLN，活检标本经病理检查为纤维脂肪组织（此例发生在研究初期），余29例取出SLN共59个，其中1个者11例，2个者10例，3个者4例，4个者4例。本组SLN检出率为96.7%。SLN有转移8例，无转移21例。全组30例活检后均又进行了ALND，共切除腋窝淋巴结（ALN）467个，每例淋巴结切除数目为5~25个，平均每例15.6个，其中9例有转移，21例无转移。SLN与ALN经病理检查完全符合者28例。参照美国Louisville大学对SLNB技术的评价标准计算：本组灵敏度=8（SLN阳性例数）÷9（腋窝淋巴结转移例数）×100=88.9%，准确性=28（SLN真阳性与真阴性的例数之和）÷30（SLN活检的总例数）=93.3%，假阴性率=1（SLN假阴性的例数）÷9(腋窝淋巴结转移例数) ×100=11.1%，假阳性率为0。

　　讨 论

　　乳腺癌常规进行的ALND目的是切除转移的淋巴结，确定分期，估计预后，决定综合治疗方案。单凭触诊判断腋窝淋巴结有无转移的方法误诊率高达25%。然而ALND出现的手术并发症，上肢淋巴水肿乃至功能障碍，是国内、外临床治疗上的一大难题，使许多学者试图寻求一种不用ALND的方法，来了解腋窝淋巴结的状况。1977年Cabanas在进行**背侧淋巴管造影时发现了一种"特殊"的淋巴结，即最先接受肿瘤淋巴引流，是最早发生肿瘤转移的淋巴结，故命名为SLN。随着淋巴显像试剂的更新和淋巴探测技术的提高，乳腺癌SLN的识别与活检。自90年代以来在欧美许多国家先后开展。由于该手术创伤小，和普通淋巴结活检一样很少发生并发症，但能否取代常规的腋淋巴结清扫关键要看其可行性和准确性。本组有2例未能正确识别出SLN，1例送检的SLN经病理检查为纤维脂肪组织，另1例为假阴性，此2例均为本技术开展的早期病例，反映了掌握此项技术的正常学习曲线。文献报告有几种原因影响SLN的识别。一是检测技术上存在问题；二是肿瘤位于内侧象限，发生淋巴结转移首先是内乳淋巴结而不是腋淋巴结；三是肿瘤细胞堵塞淋巴管，阻碍了淋巴显像试剂的正常通过。本组识别错误究其原因主要还是检测技术问题。乳腺癌SLNB是近几年才开展的新技术，归纳起来有三种方法：一是利用生物染料使淋巴管淋巴结着色的方法，二是注射放射性胶体，用淋巴闪烁显像和g计数器探测仪检测的方法，三是联合应用生物染料与放射性胶体识别的方法。本组使用的是第二种方法。淋巴闪烁显像是利用放射性药物的显像来定位淋巴结。良好的显像剂从注射部位进入淋巴管后能迅速进入前哨淋巴结，并能持续性浓聚。放射性胶体的迁移率与胶体颗粒的大小成反比，颗粒太小会造成示踪剂从淋巴管溢出，颗粒太大会造成迁移率差，不利于迅速浓聚，标记力弱。理想的胶体颗粒直径为100~200nm，既能稳定保存，又能通过淋巴管快速迁移，并能在前哨淋巴结中浓聚。g计数器探测仪能准确探测出放射性浓聚点，即热点（hot spot）；并能进行每秒计数（Counts Per Second,CPS）。当某热点的CPS明显高于乳腺，该热点为SLN。本组使用g计数器探测仪不是在术中手术野内探测，而是手术前一天在核医学科进行体外探测，定位后在乳腺皮肤上用皮肤墨水标记，第二天手术时再参照体表标记在相应部位切取淋巴结。本组SLN识别错误的1例就是因为开始时使用龙胆紫标记，手术时发现标记点褪色，取出的淋巴结标本并非淋巴结而是纤维脂肪组织，后来用皮肤墨水标记，手术时标记点仍清晰可见。若术中采用g计数器探测仪，以摄取放射同位素的量定位SLN，将会提高SLN的检出率。

　　SLNB的可行性和准确性已有文献报告，可以为绝大多数乳腺癌进行淋巴分期，本组30例中28例检出了SLN，其转移与否与腋淋巴结的实际状况完全符合。SLNB的准确性还要看SLN假阳性和假阴性的发生率。由于检测方法是依靠病理组织学这一"金标准"来判断，故文献报告假阳性率为0，本组亦无假阳性发生。SLN假阴性结果会导致错误的治疗方案，有可能产生严重的不良后果，文献报告假阴性率为0～11.9%。按照Berg腋淋巴结分级标准，常规进行的ALND要求清扫1、2水平的淋巴结，并不清扫第3水平，而第3水平淋巴结中有2～3%的"跳跃"性转移[8.9]。如果SLNB只导致这样低的假阴性率，它就会成为一种有用的淋巴结分期方法。本组假阴性率为11.1%，与文献报告的高线拉平，分析原因与本组采用的技术方法有关，如术中采用手持g探测仪探测有可能降低假阴性的发生率。基于SLN是最有可能存在转移灶的淋巴结，应切取多层次切片或行连续切片。本组SLN标本未能全部进行多层次切片，但每1例除HE染色镜检外均采用了免疫组化的方法。文献报告连续切片微小转移灶的检出率比常规方法提高33%，HE染色加免疫组化的方法淋巴结转移率比单一用HE染色提高14%。

　　本组病例采用的是SLN体外探测定位的方法，探测仪未进入手术室，安全、无毒。与术中探测方法相比SLN的检出率低和假阴性率高。我们将在总结经验的基础上联合应用生物染料和放射性胶体定位，术中应用手持g计数器探测仪进行识别，争取提高SLN的检出率，降低假阴性的发生率。

　　 目前乳腺癌SLNB仍属研究阶段，多数研究机构在进行SLNB的同时，仍行ALND，切除的SLN与乳腺标本一同送病理检查，以便进一步对这一技术进行前瞻性研究，一旦达成共识，将会出现两种治疗方案：(1)一次性手术：若SLN冰冻切片阴性，不做ALND；若SLN位于内乳区，或冰冻切片阳性，则行ALND。这一方案由于是靠冰冻切片诊断，将会有假阴性的发生率。(2) 分期手术： 一期手术行原发肿瘤切除和SLNB，或仅行SLNB，经石蜡切片、免疫组化和RT-PCR检测，可减少SLN假阴性发生率，若SLN检测阴性，则不再行ALND。其结果通过费用/效益分析，提高了疗效，降低了费用。通过危险/效益分析，减少了手术并发症，保持了患侧上肢功能，提高了生活质量。无疑将是乳腺癌外科治疗的一大进展，也将成为乳腺癌外科史上的一个里程碑。

c****u

谢谢噢，不错

w****3

很全的治疗,谢谢斑竹.

爱**魂

很全面，有关的可以仔细阅读阅读