肾母细胞瘤

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肾母细胞瘤（Wilms瘤）是小儿最常见的腹部恶性肿瘤。
•  自化学疗法问世，尤其ACTD和VCR对此肿瘤的特殊有效，加以采用综合治疗方案，使其预后明显改善。
•  低危组I-Ⅱ期的4年生存率均在96%以上，高危组Ⅲ-Ⅳ期亦在90%以上。
• ●这是恶性肿瘤取得巨大的成功的典范之一，归 于国际的协作。
• ●相互协作便于收集资料，总结经验疗效，修订治疗方案，指导临床实践，从而不断提高，取得最高的治愈率。
病因和发病情况


• 在儿童肿瘤中，其发病率国外认为仅次于神经母细胞瘤，但在我国发病情况略多于神经母细胞瘤。肿瘤主要发生在生后最初5年内，全世界基本相同，特别多见于2-4岁。左右两侧发病数相近，4-8%是双侧性，或同时相继发生。偶可发生于肾外，可能来自异源细胞。
• 上海医科大学儿科医院38年间，其收治192例肾母细胞瘤患儿，121例在3岁以内，男114例，女78例；左侧101例，右侧86例，双肾4例，肾外1例。
• 肾母细胞瘤常与先天畸形并发，如先天性虹膜缺如，先天性单側肢体肥大，泌尿生殖器畸形等，据报道占13-26%。
• 导致肾母细胞瘤发生的抑癌基因，定位于11号染色体短臂13号带（11p13），命名为WT1基因。另一为WT2。
•  另有20%的肾母细胞瘤发生16q的等位基因丢失，初步定位于16q22-23。
•  肾母细胞瘤家族易感性是较少见的现象约1%病例有家族史。
病理、组织亚型与临床病理分期
•  肿瘤起源于未分化的后肾胚基，可形成的恶性混合瘤。
•  肿瘤增长极快，可直接穿破被膜侵入邻近的器宫及组织，或转移至局部淋巴结、肾静脉、下腔静脉、右心房、肺、肝、骨等。
• 鉴于组织细胞分化程度与预后的重要关系，将其分为两种类型：①组织结构良好型（favorable histology，FH）即无间变的肾母细胞瘤；②组织结构不良型（UH）。
•  临床病理分期与掌握病情、确定治疗方案及影响预后密切关系。
•  过去认为影响预后的因素与瘤体大小、病儿年龄有关，但在非常有效的治疗发展下，现已失去意义。
•  当前最主要的预后因素是肿瘤的组织结构、原发肿瘤的完整切除、转移病灶和双侧肿瘤。
NWTS-3临床理分期方法，可以恰当地指导制订合理的治疗方案。

临床病理分期
期别 依据
Ⅰ期 肿瘤限于肾内，完全切除；肾被膜完整，术前或术中未破溃；切缘无肿瘤残留
Ⅱ期 肿瘤扩展至肾外，完全切除；有局限性扩散，如肿瘤已穿透肾被膜达肾周软组织，肾外血管内有瘤栓或已被浸润，曾作过***检查或曾有肿瘤溢出，但仅限于腰部，切缘无肿瘤残留。
Ⅲ期 腹部有非血源性肿瘤残留
  （1）肾门、主动脉旁淋巴结链转移
  （2）弥漫性腹腔播散，术前或术时散落
  （3）腹膜有肿瘤种植
  （4）镜检或肉眼有肿瘤残留
  （5）局部浸润至重要脏器，未能完全切除
Ⅳ期 血源性肿瘤转移，如肺、肝、骨、脑转移等
Ⅴ期 诊断时为双侧性肿瘤


•临床表现
1. 时常为无症状的上腹部肿块，向胁部鼓出。触诊其表面光滑，实质性，较固定，大者可超腹部中线。
2. 肿瘤增大时，可伴有腹痛、积压尿、发热、高血压、贫血等。

•  诊断与鉴别诊断
•  肾母细胞瘤至今尚无诊断性肿瘤标记物。
•  排泄性尿路造影和B超检查为首选的检查方法。
•  造影片示肾外形增大、肾盂、肾盏变形、伸长、移位或受压。
•  术前诊断需了解三个问题
•  ①对侧肾是否正常？对侧肾功能必须正常
•  ②肿瘤是否转移      15%已转移
•  肺多见
•  ③肿瘤能否切除
•  术前术中应避免穿刺或切开活检以免种植而播散
•  肿瘤包膜溃破的病例，即使能将肿瘤完全切除，并且是处于有利的病例仍需加用化疗和放疗。而且对能完整切除肿瘤，未作活检的病例，只要及时化疗，可以获得同样的治愈率。
治疗
•  采用手术配合化疗和放疗的综合治疗，已是公认的治疗方法，但如何组合和应用剂量以及疗程，使达到危害最小而疗效最高的目的，是值得深入研究的
•  1）组织结构良好型
Ⅰ期：瘤肾切除术；化疗（VCR+ACTD）疗程24周，不加用放疗。
Ⅱ期：手术；化疗（VCR+ACTD+ADM）疗程22周或65周，不加用放疗
Ⅲ期：手术；化疗同Ⅱ期疗程26周或65周,放疗10Gy或20Gy。
若肿瘤巨大，超越中线或下腔静脉有瘤栓，术前化疗（VCR+ACTD）6-12周，肿瘤缩小后手术。
• ④Ⅳ期：三药或四药化疗，原发瘤及转移灶控制后，争取原发瘤灶及残余转移灶的手术切除，术后多药化疗（VCR+ACTD+ADM+DDP、VP16）65周，辅以放疗20Gy或30Gy。
• 2）组织结构不良型
• ①Ⅰ期：治疗同组织结构良好型Ⅰ期。
• ②Ⅱ-Ⅲ期：瘤肾切除，三药或四药化疗65周，常可根据药敏加用DDP、VP16异环磷酰胺（IFS），放疗剂量按年龄增至12-30Gy。必要时应用强化疗，骨髓移植或外周干细胞移植。
• ③Ⅳ期：多药化疗[VCR、ADM、CTX、MESNA、VP16、卡铂]等。腹部、肺部放疗；再肾切除。
放射治疗技术
• (1)放射野设计:
•  应包括肾床.后腹膜淋巴引流区,肾床范围T11—L3,参照影像CT及MRI.术中所见肿瘤范围定上下界:内界过中线包括整个椎体,但不包括对侧肾;外界包括腹壁侧部,多采用前后俩野高能X线或钴60照射.术后48小时应开始照射,超过术后10天复发明显增加,分化差者尤其如此.
•  放疗剂量
•  (1)<18个月      DT18—24Gy
•  (2)19--30个月    DT24—30Gy
•  (3)31--40个月    DT30—35Gy
•  (4)>40个月      DT35—40Gy

[ 本帖最后由 幸运草 于 2007-2-4 15:33 编辑 ]

l****a

预后
•  组织亚型和临床分期对预后有明显影响。上海医科大学儿科医院192例中124例获得随访，组织结构良好型90例，组织结构不良型34例，结果5年生存率前者为61.1%，而后者为26.5%。
•      表  124例肾母细胞瘤的分期分型与生存率关系比较
•  临床      病例数       2年生存率        5年生存率
•  分期     FH   UH       FH     UH        FH     UH   
•  Ⅰ     20     5      100     100      95.0    80.0
•  Ⅱ     43    13      72.1    61.5     67.5    23.1
•  Ⅲ     22    13      40.9    30.8     31.8    15.0
•  Ⅳ     5      3       20      0        0        0   
•  上海钱抱平     158例(3M-12岁)
•  5年生存率 FH 63.3%
•            UH25.8%
•  选择合理的综合方案，是提高肾母细胞瘤生存率的重要环节
•  对Ⅱ-Ⅳ UH更多学者建议强效四药化疗（VCR+Act-D+ADR+CTX）及放疗，能明显提高生存率。
治疗进展
• 肾母细胞瘤（Wilm，s tumor WT）治疗有了新的发展，尤其是近年来对晚期WT进行了综合治疗，提高了生存率。
•  NWTS 和SDP之间存在争议。
•  NWTS：强调先手术切除肿瘤，明确诊断，并确定组织学类型和临床分期，以使治疗个体化。
•  SOP则认为术前化疗可肿瘤缩小，减少术中肿瘤破溃机会，并减少因术后局残留而行腹部放疗的必要
•  术前化疗可使肿瘤分期降低。椐SOP-6，延期手术患儿中52%可呈临床工期，仅11%为Ⅲ期。
•  对肿瘤巨大累及周围重要脏器的WT，术前化疗是必须的。
•  NWTS –3报道131例不能手术的WT，其中105例Ⅲ期或Ⅳ期患儿均先行化疗（给予或不予放疗）相对于首先作根治性肿瘤切除的患儿，肿瘤术中局部或弥漫性破溃减少了50%，但术前肿瘤破裂及手术并发症的发生率与那些单纯行肾切除的患儿相似。

化疗和放疗的合理配置问题


•  化疗和放疗对提高WT的生存率发挥了重要作用，但化疗和放疗的近远并发症问题也日渐显露，其中放射性肠炎，骨髓抑制，对肝脏和心血管的毒性等被普遍认识。
•  尤其诱发的第2种恶性肿瘤，如白血病、肝癌、T-细胞淋巴瘤等因其预后极差尤其引人关注。
•  NMTS-3研究显示：
•  ①Ⅰ期间变型患儿经长春新碱和放浅菌素D化疗，不用放疗，其生存率与Ⅰ期FU相同。
•  ②Ⅲ期FU患儿放疗20Gy或10Gy对其复发和病死率来说并无影响，因此可适当减少放疗
•  ③WT诊断年龄小于2岁，且肿瘤重量低于550g的Ⅰ期FU，仅需要接受根治性肿瘤切除术，不预化疗和放疗其无复发四年生存可达90%-95%。
•  ④Ⅳ期FU（肺转移）近期研究，仅行化疗，如肺转移灶消失可不作全肺放疗，亦能达到满意疗效，且可避免肺部照射所引起的急性和长期毒素反应。
•  如何提高Ⅲ期、Ⅳ期和UH患儿的生存率是一个重要问题。已证明阿霉素，柔红霉素等蒽环类抗肿瘤药对复发瘤，Ⅲ期FH、透明细胞瘤（Ⅰ-Ⅲ期）及Ⅳ期FH和UH患儿疗效显著。但其毒性大，引起猝死和充血性心力衰竭，VP16和异环磷的组合被认为对WT非常有效。
•  目前国内对WT的化疗、放疗参照NWTS-3方案，FH和Ⅰ期UH预后较好，四年无瘤生存率80-90%，达国际先进水平; 而Ⅱ期至Ⅳ期UH，四年生存率仅30%。
成人肾母细胞的临床现状


•  成人肾母细胞瘤诊断困难、疗效差、生存率低，3年生存率仅有24%。
•  原因：可能是发病零散，症状不典型以至研究不深入，许多病例发现时已属晚期；其次可能由于发病少，没有形成明确的诊疗方案。
•  诊断问题
•  成人肾母细胞瘤起病隐袭，早期无症状或症状不明显，等到就诊，许多病例肿瘤已侵及肾外。
•  其次，症状不典型，常易于肾癌，肾错构瘤等相混淆，不易鉴别，有的病例只有依靠术后肿物病理检查才能确诊。
•  1980年，Kilron提出了成人肾母细胞瘤的诊断标准：
• （1）肾脏原发性肿瘤
• （2）病理为原始母细胞；含有圆形或梭形成分
• （3）病理发现不成熟胚样肾小球、肾小管样结构
• （4）无肾癌组织
•  临床表现：
•  发病率女性明显高于男性
•  平均年龄在31岁左右，30以下成人占75%，症状的一般表现：
•  疼痛     血尿       腰腹部肿块
•  腰痛、坐骨神经痛、70%血尿最常见
•  肿块硬  边清   活动   儿童多见首发
•  成人肾母细胞瘤其他表现少见，如肿瘤破裂出血可能出现腹部绞痛的急腹症状；如果肿瘤侵入下腹静脉形成瘤栓可以引起双下肢水肿等。
• 全身症状最多出见：高血压
•  辅助检查：
•  1、B超：简单，阳性率较高能直接显示肿瘤的大小及形态，能发现是否存在肾静脉瘤栓，腔静脉瘤栓，缺点：不能提示肿块性质。
•  2、CT检查：实性肾肿块，来自肾皮质密度明显低于正常肾实质。
•  3、肾动脉造影：
•  肿瘤呈少血性，供养血管纤细排列整齐，呈弯曲状进入肿瘤组织，即“蔓藤状血管”
•  80%以上成人肾母细胞瘤具上述特点
•  鉴别依据：
•  典型肾癌：肿瘤内血管丰富，可见动静脉瘘，并有肿瘤染色。
•  病理检查：确诊
•  起源于后肾胚芽，主要由肾胚芽、上皮细胞、间质细胞、肉瘤样细胞组成，其中后肾胚芽即为基本成份，缺少则不能诊断为肾母细胞瘤
•  治疗：
•  成人肾母细胞瘤病则罕见，发病零散所以没有明确的治疗方案，可供参考。
•  两种意见：1。参考儿童治疗方案；2。不参考。
•  Arvigo报道，采用手术、化疗、放疗等综合，总3年生存率可达67%，Ⅰ、Ⅱ期与小儿相等水平。
•  他认为成人肾母细胞瘤的预后与采有的治疗方案有密切关系。只要采用有效的治疗方案，成人预后不比小儿差。
•  但综合几个国内外报道：更多学者倾向于成人肾母细胞瘤的预后较小儿差。
•  原因：1、是否早期发现有关系？
        2、成人肾母细胞病理特点原因？
•  手术、化疗、放疗仍是成人肾母细胞最主要的三种治疗方式。
•  1、手术治疗  NWTS规定单侧肾母细胞瘤切除术中必须探查对侧肾脏，切开肾周筋膜，观察皮质外形，触诊肾脏质地，以检查对侧肾脏是否存在小的瘤灶。但国内绝大数医院未按此要求手术
•  介入治疗：适用以下情况：
• （1）巨大肿瘤，下界达髂前上平面以下或内侧界越过中线。
• （2）瘤体粘连侵犯周围主要血管或脏器的。
• （3）全身情况差，不能立即手术的
• （4）存在全身转移的
•  2、放疗：放疗副作用少，并适用于各期肿瘤，同样是治疗肾母细胞瘤的有效果手段。Byrd认为不管临床分期，都应术后常规肾区放疗，剂量DT4500Cgy。
•  北京王子平收治疗11例成人肾母细胞瘤患者，对于Ⅰ期患者手术+化疗+肾区放疗及双肺预防性放疗，最长无瘤生存达到了28年。
•  对Ⅱ期患者国内大多数学者采用术后肾区放疗及术后化疗。
•  对Ⅲ、Ⅳ期晚期患者及预后不好的组织类型的成人肾母细胞瘤者采用化疗、肾区放疗，转移灶放疗及双肺预防性放疗等多种疗法方式以提高生存率。
•  因成人肾母细胞瘤大多血行转移，且以肺转移最为常见，所以肾区放疗，转移灶放疗，双肺预防性放疗对晚期患者以及预后不好的组织型的患者都是必要的。
•  3、化疗：
• 目前化疗方案仍参考儿童肾母细胞瘤的化疗方案。
• 大多数学者认为：长春新碱，更生霉素D，阿霉素都是对成人肾母细胞瘤敏感的药物。
• 对于常规化疗不能缓解或复发的成人肾母细胞瘤，有报道应用顺铂、足叶乙甙可达到完全缓解。
• 另外，环磷酰胺效果也十分显著。
• 尽管手术、化疗、放疗水平都在不断地提高与进步，但成人肾母细胞瘤的预后仍然很差，晚期即使提高缓解也有较高的复发率。
• 成人肾母细胞瘤患者很多死于复发或远处转移
• 这其中化疗失败是一个很重要的原因。瘤细胞对化疗药物产生的内存性和获得性多药耐药（MDR）越来越被人们所认识和重视。
• MDR是肿瘤细胞对一种化疗药物产生耐药现象后对非同类结构、细胞靶点和作用机制迥然不同的其他化疗药物产生交叉耐药。
• 人们目前已经对MDR有了初步的了解和认识，并研制出如MS-209，PAK-104P等MDR逆转剂。
• 目前成人肾母细胞瘤仍然没有确切的方案可供参考，治疗效果仍然不令人满意，预后仍然很差，需进一步研究，通过了解成人肾母细胞瘤本身的固有特点，以制定出对成肾母细胞瘤的更为有效的治疗方案.
• 相信随着对成人肾母细胞瘤研究的深入，诊断水平的不断进步，治疗手段的不断发展，成人肾母细胞瘤的生存率及生活质量会得到进一步提高。

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