小儿肝硬化与肝功能衰竭

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肝硬化是常见的消化道疾病，是一种慢性进行性肝脏病变，多见于成年人，且以40—60岁为高发年龄，故一直认为小儿肝硬化少见，其临床表现变化较大，病因预后与成人有一定的差异，误诊率高。但近年来深入研究表明其发病者并不少见，自1970年wrigtht首先报导一例婴儿肝炎后肝硬化以来，小儿慢性乙肝进行1—10年随访发现3.4%发展为肝硬化。**学者报道，20%的小儿慢性乙肝感染者为肝硬化。Vajio等报导32%的慢性乙肝和89%的自身免疫性肝炎发展为肝硬化。邓平非报导七个月早产儿即可形成典型的肝炎后肝硬化，可见小儿在各年龄段均可发病。
病因：
（一）、病毒感染：
1、        乙型肝炎：乙肝病毒感染为小儿肝硬化的主要病因，2、        这与我国人群中乙肝病毒高感染率是一致。HBV感染与家庭内感染，3、        特别是母婴传播密切4、        相关。
5、        丙型肝炎：丙型肝炎可发展为肝硬化的事实早有报导，6、        有作者报导抗丙型肝炎病毒抗体阳性的献血者中9%为肝硬化。
7、        巨细胞病毒肝炎：由于82年开始实施乙肝疫苗接种以来，8、        加之当前在重视阻断母婴传播肝炎及严格筛选血制品肝炎病毒感染的情况下，9、        乙肝发病率明显下降，10、        因此巨细胞病毒肝炎后肝硬化越来越多，11、        成为小儿肝硬化的重要病因。由于孕妇的感染率高，12、        宫内感染，13、        产时及产后水平感染均可引起肝脏病变，14、        重症者可发展为肝硬化。
（二）、胆汁性肝硬化：由先天性肝胆系统畸形及遗传缺陷有关的肝脏疾病引起，3岁以内多见。
（三）、代谢性疾病：肝豆状核变性引起肝硬化在先天性代谢性疾病中多见，此病肝病症状先于神经系统症状，可表现为急性或慢性肝炎的病程，如不及时治疗可发生肝硬化。
（四）、其他：亦有报道血吸虫性肝硬化、班替氏综合征、地中海贫血及脂类代谢病引起肝硬化。尚有一部分原因不明，为隐匿性肝硬化。
肝硬化的机制：由于小儿肝脏血管丰富，结缔组织少，肝实质分化不全，再生能力强而不易发生肝硬化。但也容易受到各种因素的影响如感染、缺氧、食物中毒均可使肝细胞发生变性、坏死、纤维增生，进尔引起肝硬化。因此已证明肝硬化是由肝纤维化发展而成。在肝纤维化发生过程中由4个主要病程生化和细胞反应期组成。即①肝实质细胞损伤；②炎症；③细胞增生或再生；④细胞外基制extracellular manrtix(ECM)的产生和重组。它们相互作用构成纤维化循环。随着肝病因子造成肝细胞的坏死、炎症，从而激活枯否氏细胞，释放多种细胞因子，随同肝细胞、血小板、窦内皮细胞分泌的细胞因子与某些化学介质共同作于肝星状细胞，使之激活并转化成肌成纤维细胞，再通过旁分泌和自分泌作用使肝星状细胞增殖，合成并分泌大量ECM，同时ECM的降解减少，ECM合成增加，在肝内大量沉积，从而导致肝纤维化，进一步发展则形成肝硬化。
肝硬化的诊断：小儿肝硬化常呈亚临床型，不易诊断，尤其婴幼儿，即使出现厌食、纳差、腹胀常为肝硬化最易出现的症状，但因缺乏其特异性易被家长忽视而错过早期诊断、治疗的机会。肝硬化的诊断是综合性的。
15、        肝穿刺：肝组织病理学检查是确诊肝硬化的重要措施，16、        可衡量炎症的活动度、纤维化程度。肝硬化时肝组织病理学表现为弥漫性肝纤维化及结节形成。二者必须同17、        时具备，18、        才能诊断。但肝组织活检有时因肝脏病变的不19、        均一性而20、        导致取样误差，21、        因此提出标22、        本长度须在1cm以上，23、        镜下包括6个以上汇管区，24、        标25、        本应作连续切26、        片，27、        根据需要作免疫组化染色以提高诊断的准确性。
28、        影象学诊断：B超可见肝脏缩小，29、        肝表面明显凹凸不30、        平，31、        锯齿状或波浪状，32、        肝边缘变钝，33、        肝实质回声不34、        均、增强，35、        呈结节状。门脉和肝门静脉内径增宽，36、        肝静脉变细、扭曲，37、        粗细不38、        均等。其他亦可作CT、MRI等检查协助诊断。
39、        肝纤维化血清学指40、        标41、        ：如血清透明质酸酶、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原、层连蛋白四项指42、        标43、        与肝纤维化分期有一定相关性，44、        但不45、        能代表纤维沉积于肝组织的量。
46、        其他血生化指47、        标48、        ：血肝功能、血清白蛋白、胆红素、凝血酶原活动度等测定可了解肝硬化的程度。如代偿性肝硬化，49、        指50、        早期肝硬化，51、        虽有乏力，52、        食欲减少、腹胀等症状，53、        但无明显肝功能衰竭表现，54、        血清白蛋白降低，55、        但仍≥35g/L，56、        胆红素≤35umol/L，57、        凝血酶原活动度多>60%，58、        血清ALT及AST轻度升高，59、        AST可高于ALT，60、        γ—谷氨酰转肽酶轻度增高，61、        有门脉高压症，62、        无腹水、肝性脑病或上消化道出血。失代偿性肝硬化，63、        指64、        中晚期肝硬化，65、        有明显肝功能异常及失代偿征象，66、        血清白蛋白<35g/L，67、        A/G<1.0，68、        胆红素>35umol/L，69、        ALT和AST升高，70、        凝血酶原活动度<60%，71、        有腹水、肝性脑病，72、        门脉高压征引起食管、胃底静脉曲张或破裂出血。
肝硬化的防止及治疗：目前尚缺乏有效的治疗措施，主要为对症及病因治疗。因小儿肝组织再生能力强，因此早期诊断和及时治疗可以减轻病程及预后，有时可改善肝硬化，尤其在代偿期。如不及时治疗小儿肝硬化普遍预后差，多在3—5年死亡，有报道病死率在26%左右，高于成人肝硬化，亦可发生癌变，已证实HBV感染肝炎后肝硬化和原发性肝癌三者之间的关系密切。国外资料报道，5岁前和5岁后感染的HBV携带者肝硬化和肝癌的发病率分别为25%和15%。

肝功能衰竭是指因肝细胞功能损害而出现肝性脑病和严重凝血功能障碍，也就是说肝脏功能不能满足其它脏器或系统的基本代谢需要，出现相应脏器或系统的衰竭，血液生化指标异常达到报其严重程度者，称肝功能衰竭。
肝功能衰竭分类及表现：
1、        急性肝功能衰竭：指2、        急性黄疸型肝炎起病后10天以内迅速出现精神、神经症状（肝性脑病Ⅱ度以上症状）而3、        排除其他原因者，4、        患儿消化道症状重，5、        黄疸迅速加深，6、        皮肤巩膜可呈橘红色，7、        肝浊音区进行性缩小。应重视精神状态改变，8、        昏迷前驱症状（行为反常、性格改变、精神异常）。重症发展为意识障碍，9、        神志由嗜睡发展为谵望，10、        半昏迷，11、        表现惊厥、呼吸衰竭、脑疝而12、        导致突然死亡。病程中多有出血倾向。轻者皮肤、粘膜、牙龈渗血，13、        严重者内脏出血，14、        以消化道出血多见，15、        亦有血尿、咯血，16、        甚至出血性休克。有患儿伴肾功能改变，17、        早期为功能性，18、        后期出现少尿或无尿、氮质血症、高钾血症等，19、        称肝肾综合征，20、        亦常有浮肿、腹胀，21、        易继发细菌、霉菌感染。实验室检查胆红素增高，22、        每日平均升高17umol/L；凝血酶原时间延长，23、        凝血酶原活动度低于40%；呈现胆酶分离现象等肝功能严重损害征象。
24、        亚急性肝功能衰竭：指25、        急性黄疸型肝炎起病后10天以上8周以内（6或8周内），26、        肝病症状加重，27、        并逐渐出现神经精神症状。病儿黄疸迅速加深，28、        有明显食欲减退或恶心、呕吐、明显腹胀，29、        常见腹水、出血现象，30、        神经系统症状出现较急性肝衰竭缓慢，31、        并可有反复，32、        最终出现昏迷。肝功能损害严重，33、        除血清胆红素升高，34、        凝血酶原时间延长，35、        转氨酶增高，36、        并有白/球蛋白倒置及丙种球蛋白升高。
37、        慢性肝功能衰竭：发生在8周以后24周以内，38、        为慢性活动型肝炎或肝硬化发展而39、        来。临床呈亚急性肝功能衰竭经过，40、        伴严重肝功能损害。
病因：
41、        感染：主要为各种病毒引起的重症病毒性肝炎，42、        如甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎和丁型肝炎、戊型肝炎病毒感染。此外，43、        围生期感染巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、埃可病毒和柯萨基病毒以及EBV等均可引起肝功能衰竭。另外常见的呼吸道和肠道细菌严重感染时，44、        也可引起大量肝细胞坏死和肝性脑病症状。例如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门氏菌等所引起的脓毒血症或感染性休克可以是肝功能衰竭早期症状。
45、        中毒：药物或某些有毒食物如四环素、利福平、异烟肼、朴热息痛、对氨水杨酸、酒精、四氯化碳、毒蕈、鱼胆、棉子油等引起中毒性或过敏性肝衰竭。
46、        先天性遗传代谢性疾病：在少数肝豆状核变性、半乳糖血症、果糖不47、        耐症、糖原累积症Ⅳ及酪氨酸血症引起的胆汁郁积型肝硬化，48、        失代偿后也容易出现肝功能衰竭。
49、        其他：肝脏缺血、缺氧：如急性循环衰竭、灼伤、肝癌、Reye sywdrome（瑞氏综合征）等。
病理：急性肝功能衰竭时由于短期内大量肝细胞坏死，致使肝脏组织明显缩小，质地变软，肝包膜皱缩。肝细胞容积正常应有85%，常缩减到15—35%，几乎不能再生。由于网状纤维支架塌陷，汇管区管道簇拥在一起，故称为黄色肝萎缩。在病程稍久或较轻者，可出现肝细胞再生和胶原纤维形成再生结节称为亚急性肝坏死，这在小儿肝衰竭中并不少见。
发病机制：肝功能衰竭的发病机制错综复杂，至今尚未完全明了，综合以下几方面原因：
（一）、机体免疫反应：肝炎病毒本身很少直接引起肝细胞损害，其致病以及病变的轻重和时间长短，均与机体的免疫反应密切相关。在重症肝病病人血内常有较高的抗肝脏特异性蛋白质（liver special pvoteiu  LSP）抗体，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒（ADCC）作用损伤肝细胞，也可通过吸附补体，使肝细胞溶解。现已证实乙肝有特异性及非特异性细胞免疫反应，以及细胞毒T细胞（TC）对感染细胞的杀伤作用。重症肝炎时肝内有大量T细胞浸润，大量细胞毒T细胞在肝内可直接杀伤或释放淋巴因子，间接杀伤肝细胞，引起肝细胞广泛坏死。

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（二）、肝性脑病的发生机制：目前有不少假说：
体内代谢紊乱：
（1）、氨（NH3）中毒学说：自50年代就有人提出，肝衰时，肝脏不能将来自肠道的氨充分转化为尿素从肾脏排出，致血氨增高，通过血脑屏障进入脑组织。氨能阻止节后神经原细胞膜上的氯传导，从而减少突触后抑制性传导，它促进神经兴奋，发生抽搐，后昏迷等症状。氨被星状细胞转化为谷氨酸过程中消耗过多三磷酸腺苷（ATP），使脑组织的能量代谢受到影响。
（2）、血浆氨基酸失衡学说：正常人血液中支链氨基酸（BACC）（包括缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸）值，为芳香氨基酸（AAA）（包括苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）的4.7倍左右，比值为3—3.5。当肝衰竭时芳香氨基酸代谢障碍，其总值增加，而支链氨基酸值下降，支链氨基酸与芳香氨基酸的比率降至2.3，昏迷时低至1.3，甚至<1。由于芳香氨基酸大量增多，进入脑组织，如色氨酸变成5—羟色胺，是抑制性递质。
（3）、丙—氨**（GABA）介导的神经传导学说：目前不少学者认为肝性脑病与GABA有关。GABA由肠道细菌产生，在肠道很快吸收，如未被肝细胞分解，血中含量增高可通过血脑屏障进入脑组织。GABA为抑制性神经传导物质，突触后神经细胞膜上有GABA受体。
（4）、其他体内异常代谢产物如短链脂肪酸等也可能参与作用。
假性神经介质作用：肠道中苯丙氨酸和酪氨酸等物质经细菌脱羧作用，变成***和酪胺进入血液循环，在肝内经单胺氧化酶分解而清除，肝功能衰竭时未被清除的这二种物质进入脑内，经羟化酶的β—羟化作用，合成β—羟酪胺和苯乙醇胺。这二种物质与正常的神经递质去甲肾上腺素和多巴胺在化学结构上相似，但无神经传导作用，当它们在脑内大量存在时，作为假神经递质，与神经递质竞争，阻碍正常神经传导作用。
临床表现：
（一）、肝性脑病：小儿肝性脑病精神神经症状可分为四级：
    Ⅰ级：轻度性格和行为改变，如淡漠或兴奋，嗜睡或失眠，言语不清，哭笑无常，脑电图正常。
    Ⅱ级：精神错乱、睡眠障碍、行为异常为主，对**有反应。可有神经系统症状，脑电图有异常的慢波（Q波）。
    Ⅲ级：大部分时间入睡，但可唤醒，肌张力增高，可出现扑击样震颤，对痛**及光有反应，脑电图有明显的Q波和三相波。
    Ⅳ级：昏迷，完全丧失神志，不能唤醒，对痛和光反应可有可无，进入深度昏迷时，各种反应消失，肌张力减低，脑电图示慢波和三相波。
(二)、出血：
凝血因子减少：除Ⅷ因子不在肝内合成，大多数凝血因子如Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子均由肝脏合成，且半衰期短，当肝衰时一方面由于肝脏合成减少或缺如，另一方面消耗增加，引起凝血障碍而导致出血的主要原因。
血小板质与量的异常：肝衰时血小板降低，由于骨髓释放血小板减少，另方面血小板功能障碍，表现凝集性降低和粘附性增高。
肝脏有毒物质灭活障碍：如组织胺，造成消化道过度酸性，引起粘膜糜烂、渗血，另外门脉高压也加重血管破裂而出血。
DIC：重症肝炎时出现DIC原因尚不明确，可能由于病毒或抗原抗体复合物作用与血管内皮激活凝血系统，使血小板凝微血栓，同时消耗大量凝血因子有关。
（三）、颅内高压：肝功能衰竭者伴有脑水肿的发生率，各位作者报道不一，在小儿中较多见，范围在58—80%，表现为颅内压增高症的征象，严重者致脑疝、呼吸衰竭。机制不十分清楚，但有多种因素共同影响的结果：①缺血、缺氧、血氨升高直接破坏血脑屏障，导致通透性增加；②缺血、缺氧又导致钠泵活性下降，血管内皮细胞损伤，释放花生四烯酸、白细胞三烯等，进而导致氧自由基释放，改变脑内Ca++及组胺的含量，激活第二信使系统，共同参加了血脑屏障的损害；③高血氨则可以通过与谷氨酸结合合成谷氨酰胺，既可加重血脑屏障的损害，又直接诱发肝昏迷、脑水肿。
（四）、低血糖：肝脏严重受损时，糖原分解作用减弱，加之呕吐不能进食，肝糖原储存显著减少，故易发低血糖而加重昏迷。
（五）、肝肾综合征：①出血、腹腔积液、微循环障碍、肾血流不足等肾前性因素；②深度黄疸、肾曲小管内大量胆栓形成之肾后性因素；③感染，特别是合并G-杆菌感染，内毒素使肾血管痉挛、肾缺血；④长期低钾、毒性物质、抗生素对肾曲管损害等肾性因素。
（六）、水、电解质紊乱：低钾、低钠、低镁等。
（七）、继发感染：肝功能衰竭时机体防御功能下降，对感染的敏感性增加，亦是加重病情变化的重要因素。临床上以菌血症最常见。病原菌以葡萄球菌、大肠杆菌、链球菌或厌氧菌感染为多见，亦可见真菌感染。
实验室检查：
  （一）、血清学检测：
50、        血肝功能检查；
51、        血氨基酸测定：正常时支链氨基酸与芳香氨基酸的比值为3—3.5，52、        肝衰时比值下降为<1。
53、        血清蛋白测定：可早期反应肝功能衰竭。
54、        甲胎蛋白（AFP）：反应肝细胞再生能力。
55、        凝血酶原时间，56、        凝血酶原活动度。
57、        胆碱酯酶：此酶在肝功能损害时血清中减低。
58、        血氨测定。
59、        血清胆固醇酯：重症肝炎时血清中明显降低，60、        对判断预后有一定意义。
61、        血清内毒素测定：采用鲎溶解试验，62、        阳性示有内毒素血症。
63、        免疫功能。
（二）、病原学检查。
（三）、B超、脑电图检查。
（四）、肝***组织检查：注意适应症及禁忌症。
治疗：本病病死率高。主要采取综合性治疗措施，使患儿渡过危险期，使肝脏得以修复和再生，抓紧在昏迷前期及时处理，有可能提高存活率。
（一）、重症监护：单间隔离，专人护理，记录24小时出入量，严密注意病情变化，注意生命体征。
（二）、营养和饮食：病人必须以高糖、低脂肪、低蛋白饮食，蛋白质控制在0.5g/Kg/d以下，但必须保持一定的热卡：40—60Kcal/Kg/d，昏迷者鼻饲或全肠道外营养。
（三）、调节水电介质平衡：病人常有低钾、低钠，应及时纠正，由于大量利尿及凝血消耗可发生低钙，应适当补钙。
（四）、止血：新鲜血浆静脉滴注、VitK1、输注凝血因子、血小板，DIC时小剂量肝素静脉点滴，可纠正DIC。
（六）、防止肝细胞坏死，促进肝细胞再生：
胰高糖素—胰岛素疗法，可促进肝细胞再生，改善高血氨及改善氨基酸代谢。剂量：胰高糖素0.2—0.8mg，胰岛素2—8u+10%GS100—200ml中静滴，每日一次。
肝细胞再生因子：早期用，肝细胞生长素20—120mg+10%GS100—200ml静滴，每日一次，共2周，病情稳定后减半，疗程1个月。
（七）、调整氨基酸代谢失调：补充支链氨基酸（BCAA），①可增加血清BCAA浓度，使比值接近正常；②可减少肝脏及肌肉蛋白质分解，促进蛋白质合成，可降低内源性芳香氨基酸AAA产生，有利于破损肝细胞修复；③BCAA有抗蛋白分解作用，从而使内源性蛋白分解所致AAA受抑制；④BCAA是唯一在肝外组织代谢的必要氨基酸，不增加肝脏负担。
（八）、防止血氨升高：①限制蛋白摄入；②清洁肠道以减少氨的产生和吸收：A、抑制肠内细菌，口服微生态制剂；B、盐水清洁灌肠和食醋保留灌肠（10—20ml，1∶2稀释，1份食醋，2份水），提高肠道酸性，减少氨的吸收；C、改变肠道内环境减少氨的吸收，口服5%乳果糖悬液2—3ml/Kg/d；D、根据病情给予谷氨酸钠或谷氨酸钾，每日20—40ml，分1—2次，加入葡萄糖中静滴。
（九）、防止继发感染：给予肠道不吸收的广谱抗生素如新霉素、氧哌嗪青霉素等以抑制肠道细菌。
（十）、人工肝支持疗法：如血浆置换，分子吸附再循环系统，组合型生物人工肝等对症状都有不同程度的改善。
（十一）、肝移植。

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好资料,{MOD}