述评 | 对子宫颈薄型高级别鳞状上皮内病变的认识

学****歇

子宫颈鳞状上皮内病变（squamous intraepithelial lesion, SIL），也称为子宫颈上皮内瘤变（cervicalintraepithelial neoplasia, CIN），是由高危型人乳 头瘤病毒（high-risk human papillomavirus, HR-HPV）持续感染所致。2020 年《第 5 版 WHO 女性生殖器官肿瘤分类》，将子宫颈鳞状上皮内病变分为低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL），包括尖锐湿疣 / 子宫颈上皮内瘤变 1（CIN1），和 高 级 别 鳞 状 上 皮 内 病 变（high-grade squamousintraepithelial lesion, HSIL），包括 CIN2 和 CIN3[1]。

鳞状上皮化生是其中一个重要的过程，HPV 感染成熟或未成熟的化生上皮会有不同的路径，由HPV 感染早期未成熟化生上皮形成的薄型高级别鳞状上皮内病变（thin HSIL）便是其中一个特殊类型。这种薄型 HSIL 是否会在阴 道镜或病理诊断时被漏诊，另外，需要和哪些情况进行鉴别。本文将就此问题进行全面分析。

一、薄型鳞状上皮内病变
2014 和 2020 年 WHO 分类均提出薄型高级别鳞状上皮内病变（thin HSIL）的概念，被认为是子宫颈 HSIL 的一种特殊类型，既往也被称为“不典型鳞状上皮化生”、“不典型未成熟鳞状上皮化生”及“鳞状上皮化生伴异型性”等，上皮厚度常＜10 个细胞层 [1-2]，而典型的 HSIL 通常厚度＞10 个细胞层。

关于薄型 HSIL 文献报道较少，Reich 等 [3] 研究发现，25 例子宫颈锥切标本中，76％同时发现典型的 HSIL 和薄型 HSIL，16％仅包含薄型 HSIL。笔者团队 [4] 回顾性分析 2021 年 6－10 月北京大学人民医院经病理活检证实的 136 例 HSIL 中，其中仅 12 例（8.8％）为单纯薄型 HSIL，中位年龄为（43.2±3.4） 岁（30~62 岁），58.3 ％（7/12） 薄型 HSIL 的细胞学为阴性，25.0％（3/12）为 ASCUS/LSIL，16.7％（2/12）为 ASC-H/HSIL。41.7％（5/12）HPV16/18 型阳性，其余 58.3％（7/12）为其他 12 型阳性。笔者同时发现，58.3％（7/12）的薄型 HSIL 位于 SCJ 区域，16.7％（2/12）位于子宫颈管内。83.3％（10/12）的薄型 HSIL 为 CIN2，且多为小灶病变（面积＜10％），91.6％（11/12）的薄型 HSIL 的阴 道镜印象为低级别印象。苏木精 - 伊红（HE）染色显示薄型 HSIL 上皮层数平均在 5.5~9.0 之间，上皮厚度在46.2~125.1 μm 之间，水平延伸在 234~833 μm 之间。另外，与既往报道相似 [3, 5]，笔者也发现，54.8％的典型 HSIL 同时伴有薄型 HSIL，多数发生于宫颈转化区，部分呈多灶病变。这表明，薄型 HSIL 与典型HSIL 合并存在并不少见，但由于典型 HSIL 更为明显，更容易引起阴 道镜医师和病理医生的关注。单纯薄型 HSIL 相对少见，缺乏典型阴 道镜下 HSIL 的典型外观，有更高的被遗漏的风险 [4]。

二、与鳞状上皮化生的鉴别
鳞状上皮化生是由鳞柱交接部位（squamo columnar junction, SCJ）的柱状上皮下未分化的储备细胞增殖并鳞化，逐渐形成复层鳞状上皮，取代单层柱状上皮的过程（简称为“化生”）。化生是一种常见的、不依赖 HPV 的良性生理过程，与女特性激素水平和女性生殖器官 pH 值变化有关。储备细胞作为一种分化干细胞，在化生的发生中发挥重要作用。化生上皮覆盖的区域在阴  道镜下被识别为转化区（transformation zone, TZ），即为新 SCJ 和原始SCJ 之间的区域。

化生虽然是一种良性生理行为，但 HPV 感染不成熟或成熟的化生上皮却是引起子宫颈上皮内病变的一个重要阶段。目前有研究认为，受感染的化生上皮的成熟程度决定了 HSIL 的发展模式 [6]：一条途径是：HPV 感染成熟化生上皮或原始鳞状上皮途径，即低危型 HPV（LR-HPV）感染引起尖锐湿疣和部分 LSIL，高危型 HPV（HR-HPV）感染则可能发展为典型的 HSIL（经典路径）；另一条途径是：HPV 感染早期未成熟化生上皮或储备细胞途径，LR-HPV 感染引起子宫颈乳 头样未成熟化生（papillary immature metaplasia, PIM），HR-HPV 感染则可能形成薄型 HSIL，即当感染 HR-HPV 发生在未成熟鳞状上皮中，可以形成薄型的 HSIL，这也解释了为什么某些 HSIL 并非由 LSIL 演变而来 [7]，而是在感染 HR-HPV 后直接发展成为 HSIL。

完全成熟的化生上皮和原始的鳞状上皮在组织病理学上可能难以区分，但鳞状上皮化生可以通过子宫颈腺上皮的存在来识别。正常化生可以表现为细胞核大，但如出现核轮廓不规则，核染色过深时，要 HSIL 相鉴别 [8]。当化生上皮出现轻度异型性时，可通过 p16 免疫组化染色辅助诊断：正常化生不会呈现 p16 块状阳性 [9]，而薄型 HSIL 则表现为 p16 过表达 [10]。PIM 是一种 HPV 感染后的特殊类型，既往也被称为未成熟尖锐湿疣被认为是HPV 相关 LSIL 的一个独特亚群，p16 常呈点片而非成片斑块阳性 [11]。

三、与萎缩鳞状上皮的鉴别
子宫颈鳞状上皮萎缩是由于雌激素缺乏导致的鳞状上皮成熟缺失，常伴有阴 道萎缩相关症状。阴 道镜下常表现为 3 型 TZ。薄而脆弱的鳞状上皮黏膜苍白，并伴有散在的上皮下点状出血。常见于青春期前、绝经后、产后，及抗雌激素治疗等。组织病理学上，萎缩的鳞状上皮同样层数也变少，主要由旁基底和基底细胞组成，有时难以与薄型或萎缩的 HSIL 相鉴别，可以通过 p16 免疫组化染色协助诊断，萎缩的鳞状上皮 p16 为阴性或斑片状、Ki-67 增殖值指数低 [12]。可通过局部或全身激素替代治疗逆转低雌激素状态，复查细胞学或活检病理可显示成熟和异型性明显改善。

四、与鳞状上皮内病变女性生殖器官镜图像鉴别
子宫颈鳞状上皮内病变常发生于 SCJ 附近，阴 道镜下根据醋白、点状血管、镶嵌及碘染等协助诊断。CIN3 的阴 道镜印象一般更为典型，醋白更加致密，同时点状血管及镶嵌等表现也更加显著；组织学表现为全层基底 / 副基底细胞不典型性。而CIN2 重复性差，是 HSIL 诊断的“灰色地带”。一些 CIN2 在重新阅片后被重新诊断为 CIN3[13]，虽然这个界限定义失误的临床意义似乎小于 CIN1 和CIN2 的鉴别，因为 HSIL（CIN2/3）的治疗通常是标准化的。然而，CIN2 的消退率较高，相对进展风险低，尤其是年轻女性 [14]。所以，对于希望有保留生育的女性来说，CIN2 更倾向于保守治疗，从这方面讲，区分 CIN2 和 CIN3 也是同等重要的。

另外，关于阴 道镜易漏诊的 HSIL 是否与上皮厚度相关存在一定争议。Yang 等 [15] 首次报道了上皮厚度与阴 道镜印象之间的关系，发现阴 道镜印象正常者的 HSIL 的上皮厚度小于阴 道镜印象异常者，故阴 道镜易漏诊的 HSIL 与上皮厚度较薄相关。而 Ghosh 等 [16] 根据研究提出，阴 道镜假阴性可能是由于未能检测到子宫颈较小或隐藏的病变，而不是“薄”的 CIN。

笔者团队研究发现 [4]，女性生殖器官镜下低级别印象的HSIL（病理证实）上皮厚度（112.0±45.1） μm 明显小于阴 道镜下高级别印象者（153.4±49.0） μm，这支持了阴 道镜下低级别印象可能与薄的 CIN 相关，尤其是 CIN2。当阴 道上皮层数 <16 层，上皮厚度 <138 μm 时，高级别病变可能被漏诊，这与 Yang 等 [15] 报道的阴 道镜敏感性相似，当上皮细胞厚度 <139 μm 时， 仅 31.3 ％ 的 HSIL 被 诊断。另外，笔者团队研究显示 [4]，在低级别阴 道镜印象组中，CIN2 病变的上皮层数明显少于 CIN3病 变（12.8±4.2）vs（17.2±5.4）， 且 厚 度 更 薄（105.2±41.9） μm vs（140.4±48.6） μm。然 而，在高级别阴 道镜印象组中，CIN2 和 CIN3 在上皮层的数量和厚度上并无显著差异。结合上述薄型HSIL 的特征，这可能有助于解释为什么薄型 HSIL在阴 道镜下容易被低估，尤其是 CIN2, 也证实了阴 道镜活检时应在醋白区域进行多点活检，无论女性生殖器官 镜印象是化生或更高级别异常 [17]。

五、与鳞状上皮内病变病理图像的鉴别
LSIL 组织学表现为病变区域上皮的上 2/3 层为分化成熟的上皮成分，其间常可见由 HPV 感染所导致的挖空细胞，表现为细胞核增大，核周出现空晕。大部分 LSIL/CIN1 对 p16 呈现阴性或是点状及小灶状阳性表达，约 1/3 的 LSIL/CIN1 可呈现p16 阳性，但这并不代表其为 HSIL，其意义尚待研究。组织学上，LSIL 需要与反应性或炎症性良性鳞状上皮相鉴别，50％的活检最初诊断为 LSIL，重新阅片会判读为良性或反应性改变 [13]，因绝大多数 LSIL 的 p16 免疫组化为阴性，故诊断价值不大。HPV RNA 原位杂交可能有一定帮助 [18]。另外，LSIL/CIN1 也需要与 HSIL/CIN2 相鉴别，即使有经验的专家在两者的诊断上也会有偏差 [13]。与 CIN1相比，CIN2 表现为基底 / 副基底细胞形态和有丝分裂延伸至上皮的下 2/3。

然而，在切片中部分细胞脱落的情况下，也会影响病变的准确评估。斑块样p16 免疫组化有助于 HSIL 的诊断，特别对于年轻女性，如果 p16 阴性，可考虑降级为 LSIL[19]。然而，需要强调的是，对于组织形态学诊断的 LSIL 和 HSIL，避免过度使用 p16，因一部分LSIL 也会表现为块状 p16 染色，因其病变风险不增加，不应重新将其定义为 CIN2[20]。通常情况，病理学使用 p16 染色的比例不宜超过 20％ ~ 40％，以避免对 CIN2 的过度诊断。

总之，子宫颈高级别鳞状上皮内病变的诊断对于及时发现癌前病变尤为重要，尤其薄型 HSIL作为一种特殊类型的 HSIL，需要引起临床医生关注。薄型 HSIL 因阴 道镜印象和病理特点不典型，需要与鳞状上皮化生、萎缩的鳞状上皮，以及反应性上皮改变等相鉴别，不仅需要阴 道镜医生仔细观察，认真识别，在醋白区域多点活检，而且需要病理医生仔细甄别，必要时借助 p16/Ki-67 免疫组化染色等有助于鉴别诊断。

作者：李明珠、张晓波、沈丹华、 魏丽惠  
来源：中国妇产科临床杂志 公众号
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