结直肠癌肝转移预后评价体系的研究进展

放***筝

摘要

结直肠癌是我国最常见的消化道肿瘤之一，肿瘤转移是导致结直肠癌患者死亡的最主要原因之一，而肝脏是结直肠癌最容易转移的部位。结直肠癌肝转移是影响结直肠癌患者预后的重要因素，其预后评价体系由多种独立危险因素所构成，能够根据风险评分将患者分为不同的类别，为临床医师提供个性化的临床决策。目前国内外存在多个结直肠癌肝转移的预后评价体系，各有其优缺点。本文就结直肠癌肝转移预后评价体系的研究现状作一总结。

结直肠癌是全世界范围内第三大常见的恶性肿瘤，每年有超过180万例患者被诊断为结直肠癌，约9万例患者死于结直肠癌[1-2]。我国结直肠癌的发病率及死亡率逐年升高，每年约有37.6万例新发病例和19.1万例死亡病例，是全球结直肠癌每年新发病例和死亡病例最多的国家。肿瘤转移是结直肠癌患者死亡的最主要原因之一，而肝脏是结直肠癌最常见转移的部位。结直肠癌肝转移的发生率和死亡率很高，是影响结直肠癌患者预后的重要因素。目前，以手术切除为基础的综合治疗是治疗结直肠癌肝转移的主要方法。约1/3的患者在手术切除6个月内复发，无瘤生存期相对较短。由于结直肠癌肝转移的异质性和复杂性，患者的生存及复发情况存在较大差异。预后评价体系能够根据风险评分将患者分为不同的类别，从而选择适宜的治疗方法，也可以更准确地评估治疗措施的有效性。虽然已有一些预测结直肠癌肝转移患者术后复发风险的模型[3-7]，但预后评价体系固有的局限性和评价标准的不完整限制了其临床应用[8]。大部分预后评价体系使用了患者术后的临床病理资料，因此对术前患者是否应该接受手术治疗无法提供依据。本文通过查阅近年来相关参考文献并结合临床应用实际，就现有的肝转移预后评价体系的研究进展进行综述。

1 临床风险评分

  临床风险评分（clinical risk score，CRS）是目前应用最广泛的临床评分系统，由Fong等[9]于1999年提出，主要包括5个高危因素，各计1分，分别为术前CEA>200 ng/mL、原发肿瘤淋巴结阳性、肝转移瘤直径>5 cm、肝转移瘤数量>1个、肝转移瘤出现时间距原发灶切除不足12个月。0~2分为低危组，3~5分为高危组。CRS对判断结直肠癌肝转移患者预后及治疗方案的选择具有重要意义。与高危组患者相比，低危组患者更有可能从手术治疗中获益。对于高危组患者，Fong等[9]建议术前或术后联合辅助治疗。辅助治疗包括各种形式的消融治疗、全身系统治疗、新辅助治疗、转化治疗及姑息治疗等，这些在结直肠癌肝转移患者的治疗中都发挥着重要作用。虽然CRS已广泛应用于临床实践，但仍存在一些缺点。部分CRS较低的患者在肝转移灶切除后早期肿瘤复发，预后较差，而部分高危患者预后较好。有学者验证了CRS的适用性，结果显示没有获得良好的外部验证，从而限制了其准确性及应用性[10]。而且CRS于20世纪90年代提出，缺乏较多有价值的预后因素，如原发灶情况[11-14]、围手术期化疗疗效[15]、基因状态[16-22]等。此外，各危险因素的CRS相等，未考虑各危险因素的权重，不利于结直肠癌肝转移患者术后复发风险的预测及预后评估[23-24]。

2 改良临床评分

  近年来，随着人们对肿瘤分子生物学特征认识的不断深入和结直肠癌肝转移治疗理念的不断更新，预后评价体系也在不断与时俱进。Brudvik等[25]于2017年提出了一种新的改良临床评分（modified clinical score，m-CS）。m-CS主要包括RAS基因状态、肝转移瘤大小、原发肿瘤淋巴结状态这3个危险因素，各计1分。该评分新纳入RAS基因状态，取代了CRS中的复发间期、肝转移瘤数量及血清CEA水平，比CRS更为简洁，优于既往的评分体系。然而，m-CS也忽略了不同高危因素的权重和肿瘤的化疗敏感性，仍然缺乏良好的分辨结直肠癌肝转移异质性的能力。Wang等[26]的研究显示，新辅助化疗不敏感、CRS>2分和KRAS突变是结直肠癌肝转移患者的独立预后指标。在肝转移灶切除前进行m-CS，每个因素各赋值1分，从而预测患者术后的长期存活率，得分为0分、1分、2分和3分的患者5年总体生存率分别为63.7％、49.6％、33.3％和14.1％，说明m-CS对患者预后具有良好的区分能力[26]。

3 肿瘤负荷评分

  Sasaki等[27]于2018年提出了肿瘤负荷评分（tumor burden score，TBS）。TBS采用肿瘤最大直径（x轴）和肿瘤数目（y轴）在笛卡尔平面上的距离来定义，以TBS2＝肿瘤最大直径2＋肿瘤数目2为基础构建坐标系，以TBS<3、3≤TBS<9、TBS≥9分别为低、中、高风险组。Tsilimigras等[28]通过外部验证，发现TBS比应用最广泛的CRS具有更好的区分度。Sasaki等[27]进一步比较了影像学TBS与病理TBS，结果发现影像学TBS和病理TBS密切相关，两者在判断患者预后方面具有可比性，且随着影像学TBS的增加，患者的长期生存率逐渐下降。

4 基因和形态学评估评分

  Margonis等[29]基于TBS和肿瘤基因状态，提出基因和形态学评估（genetic and morphological evaluation，GAME）评分。其通过对肝转移切除术患者进行分析，确定了6个可用于术前评估患者总生存期的独立预测指标，即KRAS突变（1分），CEA水平≥20 ng/mL（1分），原发灶淋巴结转移（1分），3≤TBS<9（1分）/TBS≥9（2分）和肝外疾病（2分）。在该队列研究中，高危组（GAME评分≥4分）患者的5年生存率为11％，低危组患者的5年生存率为73.4％（GAME评分≤1分）[29]。Wang等[30]的外部验证队列研究中，GAME评分的区分度均优于CRS。虽然GAME评分的外部验证具有一定准确性，但未将化疗这一指标纳入评估，尚存在一定的局限性。

5 扩展临床风险评分

  Lang等[31]在m-CS基础上提出了扩展临床风险评分（extended clinical risk score，e-CS），主要基于转移灶大小（>5 cm为1分）、淋巴结状态（阳性为1分）和RAS/RAF基因状态（突变为1分）及SMAD家族基因状态（突变为1分）这4个危险因素。该评分能够准确地对患者进行分层，e-CS为1分的患者的中位OS为1 695 d，e-CS为4分的患者的中位OS为368 d。Hauke等[32-33]研究发现SMAD家族基因的改变（包括拷贝数变化和突变）与患者的OS显著相关，这与先前的研究结论一致。在结直肠癌肝转移患者个性化治疗的时代，肿瘤生物学特征的识别对于准确预测患者预后，为不良预后特征的患者提供临床决策至关重要[34]。然而，SMAD家族基因尚未广泛应用于临床研究中，其影响患者预后的机制尚不明确，需要在未来的研究中不断探索。此外，由于该研究仅纳入139例患者，且e-CS未经过外部验证，其准确性和临床实用性仍需证实。

6 复发风险综合评估评分

  复发风险综合评估（comprehensive evaluation of relapse risk，CERR）评分是一个全面实用的预后评分系统，主要包括改良的肿瘤负荷评分（modified tumor burden score，mTBS）模型。mTBS模型是在TBS的基础上引入了单叶或双叶转移参数建立起来的，弥补了TBS计算不完善的缺点。Chen等[35]研究中，将KRAS/NRAS/BRAF突变肿瘤（1分）、原发灶淋巴结阳性（1分）、肝外疾病（1分）、CEA>200 ng/mL或CA199>200 ng/mL（1分）、5≤mTBS≤11（1分）或mTBS≥12（2分）等预测因素纳入CERR评分，根据CERR评分将患者分为高危组（CERR评分≥4）、中危组（2≤CERR评分≤3）和低危组（CERR评分<2），结果显示三组患者的3年无病生存率和中位生存期均具有良好的区分度，优于CRS和GAME评分体系，显示出更好的预后判别能力。这是目前综合临床病理及分子层面来评价肿瘤生物学行为最全面的评分体系，然而其评价的数学模型过于复杂，评价指标也较为抽象，不利于临床开展，限制了其应用推广。

7 机器学习评分模型

  近年来，人工智能（artificial intelligence，AI）在医学上的应用取得了实质性进展，可以帮助预测患者的预后及其对治疗的反应性。AI的概念涉及计算机程序，如人工智能学习和解决问题[36]。机器学习是人工智能的一种应用，旨在自动检测数据中的模式而无需进行显式编程。机器学习能够改变人们检测和治疗疾病的方式，并对临床决策产生重大影响[37]。Chakedis等[38]开发了一种基于机器学习方法的模型，用于预测结直肠癌肝转移切除术后的复发风险。该团队采用Bootstrap再抽样法和多因素Logistic回归分析构建了一个经过验证的预后评价体系，并与CRS进行比较，结果显示该模型的1年AUC为0.693（95％CI，0.684~0.704），3年AUC为0.669（95％CI，0.661~0.677）和5年AUC为0.669（95％CI，0.661~0.679），而CRS预测1年复发的AUC仅为0.527（95％CI，0.514~0.538），说明该模型能在一定程度上预测结直肠癌肝转移切除术后的复发情况，具有良好的判别能力。尽管机器学习看似完美，但在临床实践中，机器学习仍然存在着较大的局限性，主要表现为通过机器学习所获得的模型存在过拟合现象，即模型训练误差较小，测试误差较大。此外，机器学习是一个缺乏可解释性的黑盒模型，人们往往无法确切了解计算机的决策过程，因此很难发现潜在的混杂因素。

8 小结

  在国内目前的临床实践中，对患者进行的术前评估、预后判断及多学科团队讨论制定的治疗方案主要基于CRS，而其他包含肿瘤生物学行为的评分（如，m-CS、GAME评分、CERR评分）由于缺乏大样本的外部队列验证，尚未获得专家共识和广泛的临床应用。结直肠癌肝转移具有高度异质性，需要根据不同的风险评分进行分层，以获得最大的临床效益。患者的预后、生存状况及复发风险受多种因素影响，各国学者对此有不同的理解和分析，形成了不同的评分体系。因此，如何选择合适的风险因素来构建评分体系显得尤为重要。相信随着对结直肠癌肝转移分子生物学认识的深入及诊疗技术的进步，更加合理、便捷的预后评估体系将不断涌现，从而对不同患者进行精准分层，为制定结直肠癌肝转移的个性化治疗方案提供依据。

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作者：鞠海星
来源： 结直肠肛门外科杂志 公众号
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