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[专业资源] 新发现:加速癌症发展的染色体外DNA,甚至出现在癌症之前,推动组织癌变!

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发表于 2023-5-29 16:15 | 显示全部楼层 |阅读模式

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来源:生物探索

在细胞中,DNA被打包压缩成染色体的形式,在极小的空间内存储着海量的遗传信息。然而近年来,研究人员发现还有一类游离在染色体基因组之外的DNA(extrachromosomal DNA,ecDNA)。这类DNA通常以环状的形式存在,不仅携带有致癌基因,还普遍存在于许多类型的人类肿瘤中。

ecDNA在肿瘤中的表现可谓是恶行累累。由于ecDNA中染色质结构更加松散,所携带的不仅有完整的致癌基因,还在基因上游携带有启动子和增强子序列,这使得ecDNA的转录活性更高,促进了癌基因的扩增。另一方面,ecDNA由于缺少着丝粒元件,因此无法通过有丝分裂均匀地分配到子代细胞中,这使得肿瘤内细胞的异质性增强,进而加速肿瘤的进化,使之更容易适应环境,产生耐药性。此外,ecDNA还能四处游走,与整个基因组发生接触,促进细胞基因的重组。

人们一般认为,正常组织中不会有ecDNA的存在。然而,近日,一篇发表于Nature上的文章Extrachromosomal DNA in the cancerous transformation of Barrett’s oesophagus指出,ecDNA在尚未癌变的组织中就已经出现,这表明它的作用可能比以往认为的更为可怕,能在癌细胞出现之前驱使组织走向癌变。

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图1 研究成果(图源:[1])

在研究中,研究人员对来自英国和美国的两组***食管(Barrett\'s oesophagus)患者及食管腺癌(oesophageal adenocarcinoma,EAC)患者的全基因组测序数据进行了分析。由于***食管患者通常会接受频繁的活检,这使得研究人员能够收集到癌症发生前的组织样本。

***食管常发生于胃食管反流病患者的身上,随着胃酸和酶经常反流回食管,造成的慢性损伤会使得一部分人的食管内壁细胞发生变化。在少数***食管患者身上,随着食管内壁细胞获得越来越多的遗传异常和结构改变,从低度异型增生(dysplasia)发展为癌变前的高度异型增生状态。在这一过程中,某些具有肿瘤抑制功能的基因会发生突变或缺失,进而导致全基因组**、基因组的不稳定性或灾难性的染色体重排,最终发展成食管腺癌。ecDNA也在这一过程中出现于变化的细胞内。

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图2 ***食管逐渐发展成食管腺癌(图源:[4])

研究人员试图探明,这些与疾病进展一同出现的ecDNA究竟是基因组不稳定的产物,还是导致异型增生最终跌下癌症悬崖的推手。

结果发现,在来自英国的患者组中,那些处于***食管阶段和***食管低度异型增生阶段的患者,都没有检测到ecDNA。相比之下,高度异型增生阶段、癌症早期阶段、癌症晚期阶段的患者,分别有4%、25%、43%的患者有检测到ecDNA。这说明ecDNA在癌变前的高度异型增生阶段就一出现,且随着癌症发展,情况会变得越来越严重。

对于来自美国的患者组,研究人员开展了持续数年的追踪,在不同的时间点上对他们进行样本活检。结果显示,在那些最终发展为癌症的患者中,20%的患者在癌症诊断前就发现了ecDNA,而在没有发展为癌症的患者中,发现ecDNA的比例仅为2.5%。另外,对于10名未检测到ecDNA的患者进行长期随访发现,将近10年后,他们仍未演变为高度异型增生或食管腺癌。这说明,ecDNA的存在与食管腺癌的发展关系密切。

此外,研究人员还发现,ecDNA虽然出现于知名肿瘤抑制基因TP53发生突变后,但ecDNA的出现可独立于全基因组**或染色体碎裂的发生,即后者不是ecDNA的形成机制。当显微镜下观察到细胞的组织学异常更多时,ecDNA的结构复杂性和拷贝数也会更高。31%的人检测到不止一种ecDNA,三分之一的ecDNA包含不止一种致癌基因,其中还包含一些免疫调节基因。这些都表明ecDNA在***食管向癌症的转化中具有推动作用。

研究中还发现一例极具代表性的个例:这位美国的患者在7年时间里接受了四次活检。起初,该患者处于高度异型增生阶段,TP53确实,但没有检测到ecDNA。5年后,仍然是高度异型增生阶段,但出现了单一类型的ecDNA。六个月后,此人患上癌症,且检测到第二种ecDNA。研究人员分析了切除的肿瘤发现,肿瘤中包含两种ecDNA,然而残留的高度异型增生仅含有第一种ecDNA。这使得研究人员得出结论,即第二种ecDNA导致了异型增生向癌症的转变。

虽然这项研究主要基于临床观察,但研究中所纳入的大量个体使得该观察覆盖了从***食管到癌症的整个进展过程。研究明确了ecDNA确实可以出现在癌前组织中并使这些组织更易发生癌变,这提示ecDNA可以作为早期干预或治疗的靶点开发相关的疗法。

研究的资深作者、斯坦福大学病理学教授Paul Mischel表示:“过去,研究人员经常对肿瘤的多个部分进行DNA测序,并绘制出进化树来分析哪些突变是关键的驱动事件,哪些是发生在肿瘤发展后期的分支事件。但是由于ecDNA会在子代细胞中随机分配,在进化树上表现得更像晚期事件,导致人们错误地认为ecDNA并不是一个治疗的好靶点。但我们的研究发现,这种理解是错误的。”

未来,研究团队将进一步探究如何提高检测ecDNA的能力,是否有办法可以阻止ecDNA的形成或活动,ecDNA如何影响免疫系统,以及围绕ecDNA能否开发出新的疗法。

参考资料:

[1]Luebeck, J., Ng, A.W.T., Galipeau, P.C. et al. Extrachromosomal DNA in the cancerous transformation of Barrett’s oesophagus. Nature 616, 798–805 (2023). https://doi-org-443--bjmu.tongyo ... /s41586-023-05937-5
[2]http://www.cloud-seq.com.cn/article-item-364.html
[3]Zhu Y, Gujar AD, Wong CH, et al. Oncogenic extrachromosomal DNA functions as mobile enhancers to globally amplify chromosomal transc**tion. Cancer Cell. 2021 May 10;39(5):694-707.e7. doi: 10.1016/j.ccell.2021.03.006.
[4]https://www.nature.com/articles/d41586-023-00982-6
[5]https://med.stanford.edu/news/all-news/2023/04/ecDNA-cancer.html

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