α-酮酸合并低蛋白饮食对CRF的影响

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α-酮酸合并低蛋白饮食对CRF的影响

                         　—已经回答及尚待回答的几个问题

复旦大学医学院华山医院肾内科 林善锬

　　慢性肾脏疾病进展的性质是导致慢性肾衰结果关键的事实已为人们所共知。长久以来，人们都在探讨延缓或阻断这种进展的方法，其中饮食疗法，亦即低蛋白饮食，尽管已十分古老，但仍然是延缓本病进展、减少并发症，普遍应用于临床并经人们验证的一个方法。
　　极低蛋白饮食+开同在MDRD最初几个试验报告中虽然未能达到人们所预想的疗效，但在正视了该试验存在缺陷并将病人顺应性情况以及实际蛋白饮食量等全面因素考虑后的再评价报告中，终于清晰地向我们展现出低蛋白饮食及开同应用的意义。在随后许多荟萃分析中也同样显示出了低蛋白饮食对延缓慢性肾衰进展的有利影响。
究竟α-酮酸或一般氨基酸是否可以达到预定疗效，在MDRD再分析的部分中也得以澄清。在该分析中，凡是GFR在13-25ml/min的病人入选，一组为低蛋白饮食（0.58g/kg/d），另两组为极低蛋白饮食（0.28g/kg/d）但加氨基酸，所不同的是一组加的是一般氨基酸，另一组则是α-酮酸即开同。结果只有加α-酮酸组可明显延缓肾脏病进展，而加用一般必需氨基酸并不能起到这种作用。另外许多人提出为什么强调要在相当低的蛋白摄入的前提下使用α-酮酸才能见效，这是因为只有在相当低的蛋白摄入前提下，机体才能将整个代谢情况加以改变，此时才有可能有效地利用体内积聚的氮类，合成新的蛋白质，血尿素氮才能下降。
　　开同+低蛋白饮食对延缓慢性肾脏疾病进展的另一重要作用是对继发性甲状旁腺机能亢进（SHPT）的影响。实验证明这种作用不仅反应在治疗后血PTH水平下降，还反应在骨病情况的改变。在19例治疗前后骨活检结果的报告证明这一点。众所周知过高PTH可以从多方面对骨骼代谢产生影响。高PTH造成钙磷乘积上升，进而导致组织钙化；高PTH本身可对诸多脂蛋白脂酶活力具有抑制作用；钙代谢障碍可以导致胰岛素合成释放障碍。以上方面都参与了慢性肾衰时严重脂肪胰岛素代谢异常的机制，它们又是造成这些慢性肾衰病人心血管并发症高发的重要原因。开同本身含钙盐，补充开同有可能提高血钙水平，进而抑制了甲旁亢；近来研究已十分明确，1,25（OH）2D3缺乏，血磷过高，VitD受体下调，钙敏感受体下调，以及全身横纹肌组织对PTH耐受等等，也是造成SHPT的重要原因。开同除了通过提高血钙以外，还通过哪些机理纠正SHPT，特别是用后是否通过改善蛋白代谢，影响了除血钙低以外可以导致SHPT的因素，值得我们进一步探讨。
　　开同还可以改善许多代谢障碍，包括提高组织对胰岛素的敏感性；对抗反应性氧代谢产物的产生和作用；提高红细胞钠泵活力，以及改善异常脂质代谢紊乱等等，这些方面是十分有意义的。组织对胰岛素敏感性下降所致的高胰岛素血症，本身就可以对中枢交感神经产生**，容易造成心血管并发症的发生；高胰岛素本身对肾小球入球小动脉的扩张作用，加剧了高灌注的形成；过多葡萄糖转运子的启动 ，特别是GluT1的启动，可以促使肾脏小管间质TGF-β大量表达，进而加剧肾病的进展。反应性氧代谢产物过多，可以导致脂质大量氧化，后者特别是低密度脂蛋白的氧化产物，被认为与动脉粥样硬化形成密切相关。钠泵活力改善除了影响细胞的渗透浓度，还影响细胞内正常酸碱度的变化，而这些改变近期已认识到它和细胞周期的变化有关。应用开同后对钠泵作用的影响，除了可能改善全身代谢外，是否也可能是改善了这些细胞异常周期使其正常分化，这些都值得我们探讨。
　　低蛋白饮食可以明显纠正酸中毒，加用开同后可以使酸中毒情况更易控制。这种对酸中毒的影响对于肾脏病的进展以及蛋白质的代谢有潜在价值，也值得我们深入地加以研究。酸中毒可以启动许多细胞因子，他们可以参与到慢性肾脏病进展的病理生理过程中；另外机体代偿酸中毒时合成较多的氨，这一过程启动了肾素-血管紧张素系统。氨在残留肾组织中过于集中地排泄，又进一步促进小管间质的损害。另外在酸中毒的细胞内外代偿过程中，过多K+从细胞内转移到细胞外，使细胞内经常处于低钾状态，容易促进肾小管上皮细胞的囊肿样改变，也可进一步促进肾脏病的进展。最后，为补充消耗更多的碱基，在肾小管内的枸橼酸被迫大量重吸收，从而大大降低了小管液中钙离子的溶解度，于是肾内小结石形成，显然又是促进肾病进展的一个因素。上述情况在使用开同后是否确实改善，也值得我们加以重视和研究。
　　透析、促红素、活性维生素D等治疗的完善，已使慢性肾衰的治疗达到一个相当高度。然而，蛋白质代谢异常在大多数慢性肾衰中仍然是肾科医师困惑的课题。近几年研究证实慢性酸中毒和蛋白质分解代谢密切相关。无论从蛋白合成率，支链必需氨基酸降解率，以及他们相关的基因表达等研究，都支持酸中毒可以促使蛋白分解代谢的事实。在肾上腺皮质激素兴奋时，这些异常更为加剧，而酸中毒本身又可兴奋下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴。上述这些相互作用，可以形成恶性循环。探明低蛋白饮食+开同对尿毒症酸中毒的作用，以及对蛋白质代谢的细胞分子生物学的机制，将为营养疗法的研究打开一个崭新的领域。
　　总之，虽然低蛋白饮食和α-酮酸在我国已应用多年，但仍然有许多未被认识的机制，有待我们加以探讨。我们正确的态度应该是：在临床应用过程中实际观察其疗效，同时，还应更细致地对这些疗效机制加以研究，相信只有通过这种思考和实践，才能使慢性肾衰营养治疗提高到一个新的层次，对α-酮酸在肾病治疗中的意义了解得更确切。