【资料共享】口服避孕药的发展

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口服避孕药的发展
1929， Parkes 观察到孕酮是有效的排卵抑制剂，但口服无活性
1938，在C17引入乙炔基可以使雌二醇口服有活性
1944，睾酮C17位引入乙炔基，合成乙炔睾酮(ethisterone)口服睾酮制剂
口服避孕药的发现：墨西哥丛林中的化学，20世纪30年代，美国化学家 Russell Marker 从事化合物构型和旋光性，研究孕酮产品。[当时2500头孕猪卵巢得1mg孕酮]发现Mexican yam含有植物甾体薯蓣皂元(diosgenin)能缓解痛经。
1942年,他用这种植物甾体降解合成孕酮
1943，Marker 在Mexico合成几磅孕酮，成立Syntex公司.
1947，Dr. Carl Djerassi从diosgenin研究合成cortisone, 并发现移去孕酮第19位C，增加P活性.
1951, 合成炔诺酮(norethindrone) nor = no radical
1953年, Gregory Pincus和Min Chueh Chang 确定孕激素能够抑制兔子的排卵。对女性的临床实验开始，后来，雌激素被加入其中以使月经周期更规则。
1957年，第一次重要临床研究由Pincus在Puerto Rico进行，100名妇女。 Gregory Pincus (1903-1967)被誉为 “避孕药之父”
1957, 第一个OC临床试验 Enovid-10含 norethynodrel 9.85mg mestranol 150g

避孕药40年的发展趋势
以两个趋势为特征：
雌激素剂量的减少：. 1968年: 30%的口服避孕药中E含量超过50g。而现在仅少于5%。所有畅销的品牌中E含量都不超过35g。
2. Enovid，50年代Puerto Rico临床试验的OC中所含E高达150 g，比现在最低剂量雌激素避孕药（如Mercilon美欣乐）高7.5倍
孕激素受体的选择性越来越高：新一代的孕激素如desogestel 和 gestodene 的选择性都更高避免了老一代避孕药的一些副作用，而且能改善痤疮,对脂代谢有利
新型孕激素
由于炔诺酮使(其雄激素样作用)
HDL降低 APOA降低 ，LDL升高 APOP升高，从而血管内皮细胞下的细胞内胆固醇积聚产生动脉粥样硬化
新药有：孕二烯酮、地索高诺酮、醋炔诺酮圬，口服后生物利用度高于其他药物，无A及E的副作用，不影响糖代谢和脂代谢，与其他药物配伍BTB少。
地索高诺酮：代谢产物与P－R结合为P之6倍
A作用小与A－R结合为双氢T0.12
A的作用比双氢睾酮<100
HDL/LDL=12/2
OC: Marvelon(妈富隆)
DG0.15mg/片
EE00.03mg/片
圬炔诺酮(Noregestimate NGM)
与P－R结合为P4－5倍
A－R结合：作用小于双氢睾酮
A的作用<1/100(双氢睾酮)
HDL/LDL=9.9/0.2
转化子宫内模作用弱(P的作用)
孕二烯酮（Gestodone,GSD)
与P－R结合为P之9倍
A作用极小
HDL/LDL=8.5/1.2
OC: Minulet(敏定偶)
GSD:0.75mg(75微克)
EE:0.03mg(30微克)
去氧孕烯(地索高诺酮)—选择性最高的孕激素
口服避孕药40年的历史是由公众对安全性的关注所驱动的历史。
结果是促使了今天含有选择性孕激素的低剂量避孕药的出现。

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小*秋

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