乙肝新老血清学标志临床应用价值大比拼

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来源：国际肝病网

根据《慢性乙型肝炎防止指南（2019年版）》中的描述，HBsAg和/或HBV DNA阳性达6个月以上则定义为慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染[1]。HBsAg和HBV DNA等HBV检测指标在临床上已广泛应用，对疾病的临床诊断及疗效预测评价具有重要的作用。随着临床研究的不断深入，多种新型HBV血清学标志物出现在大众视野，这些新型标志物具有怎样的特点？对比传统HBV标志物有何不同？在临床上又有怎样的应用价值？本文来一一揭晓。

既往HBV检测的标志物
传统HBV血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc IgM。血清HBsAg可由cccDNA转录为mRNA翻译产生，也可由整合入宿主基因组的HBV DNA序列转录翻译而来，HBsAg阳性表示HBV感染。抗-HBs为保护性抗体，阳性表示具备HBV免疫力，见于乙型肝炎康复期及接种乙型肝炎疫苗者；抗-HBc IgM阳性多见于急性乙型肝炎，慢性HBV感染急性发作多表现为低水平阳性；抗-HBc总抗体主要是抗-HBc IgG，只要感染过HBV，不论病毒是否被清除，此抗体多为阳性[1]。

HBsAg定量已在临床中被广泛应用，其水平可反应疾病分期与疾病进展风险，也可用于指导重组人干扰素和聚乙二醇干扰素-α治疗。血清HBsA***平在临床上被广泛用作判定CHB抗病毒应答的重要指标，血清HBsAg的快速下降往往预示着良好的病毒学应答。但HBsAg定量对于HBeAg阴性CHB抗病毒治疗应答的作用还缺少足够样本量的研究[1]。

HBV DNA定量主要用于评估HBV感染者病毒**水平，是抗病毒治疗适应证选择及疗效判断的重要指标。在抗病毒治疗过程中，获得持续病毒学应答可显著控制肝硬化进展和降低HCC发生风险[1]。HBV DNA载量检测的变化虽与疾病的临床转归有一定的关系，但是并不能揭示不同时期CHB的进展情况[2,3]。

新型HBV血清学标志物

随着HBV新型血清学标志物的不断深入研究，目前临床上包括HBV核心相关抗原（HBcrAg）、HBV RNA和抗-HBc在内的标志物逐渐得到临床医师的关注，以期作为反应肝组织内cccDNA水平的新型血清学检测替代物，有望成为疾病监测、抗病毒疗效评价和预测停药复发及HCC发生发展的新型血清学标志物[3]。

HBcrAg：

HBcrAg由前核心mRNA（3.5 kb）编码形成的蛋白质，由3种相关蛋白组成，即HBcAg、HBeAg和前核心P22cr蛋白。HBcAg是病毒衣壳的结构成分，由HBV前基因组RNA翻译而来。HBeAg是一种非结构性免疫调节分泌蛋白，由HBV前核心mRNA翻译产生。P22cr也由前核心mRNA翻译而来，具有未剪切的信号序列[4]。

血清HBcrA***平与pgRNA等病毒学标志物相关，可用于预测慢性肝炎治疗疗效，尤其是评估HBeAg血清学转换[4]；HBcrA***平可用于预测NAs抗病毒治疗停药后的复**况[5-6]；此外，HBcrAg还被证明与肝细胞癌（HCC）的发展有关，可用于预测HCC的发生或复发[7]。

HBV RNA定量：

1996年德国学者首次发现HBV感染者血清中存在HBV RNA，后期研究发现血清中可检测到的RNA为前基因组RNA（pgRNA）。pgRNA是由共价闭合环状DNA（cccDNA）转录形成的3.5 kb mRNA[4]。

目前研究认为通过测定血清中HBV-pgRNA载量，可在一定程度上反应cccDNA活性，预测HBeAg血清学转换、干扰素及NAs抗病毒治疗效果及NAs安全停药后HBV病毒复**况[8-10]。

抗-HBc定量：

HBV核心抗原（HBcAg）由HBV PreC/C区基因编码，具有较强免疫原性，**机体后可产生抗-HBc，可分为免疫球蛋白（Ig）M、IgA、IgG、IgE等类型。血清抗-HBc水平与宿主免疫状态相关，CHB患者免疫清除期和再活动期抗-HBc定量水平明显高于免疫耐受期和低**期[4]。

较高抗-HBc水平可作为干扰素和核苷（酸）类似物（NAs）治疗反应较好的预测指标[11]。抗-HBc水平还可用于预测抗HBV治疗停药后的复**况[12]。抗-HBc定量在既往感染及现症HBV感染者的血清中均可检测到。越来越多的研究表明抗-HBc与机体免疫相关，未经治疗患者中表现出预测HBeAg血清学转化的价值[3]。

综上，新型CHB标志物在临床上具有良好的应用前景，通过检测这些HBV相关标志物，可能实现及时预测和评估CHB患者临床治疗结局，预测停药后HBV病毒复发等，便于及时调整诊疗方案，以达到最佳治疗。


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参考文献：（可上下滑动查看）

1.中华医学会感染病学分会 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防止指南(2019年版)[J]. 实用肝脏病杂志, 2020, 23(1): S9-S23.

2.王杰, 于广鑫, 鲁凤民. 高灵敏度HBV DNA检测的临床应用及意义[J]. 分子诊断与治疗杂志, 2019, 11(5): 343-347, 373.

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4.蒋莹莹, 郑素军. 乙型肝炎病毒新型标志物的临床意义解读[J]. 临床内科杂志, 2020, 37(8): 550-552.

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7.Baudi I, Inoue T, Tanaka Y. Novek Biomarkers of Hepatitis B and Hepatocellular Carcinoma:Clinical Significance of HBcrAg and M2BPGi[J]. Int J Mol Sci, 2020, 21(3): 949.

8.Jia W, Zhu MQ, Qi X, et al. Serum hepatitis B virus RNA levels as a predictor of HBeAg seroconversion during treatment with peginterferon alfa-2a[J]. Virol J, 2019, 16(1): 61.

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10.Luo H, Zhang XX, Cao LH, et al. Serum hepatitis B virus RNA is a predictor of HBeAg seroconversion and virological response with entecavir treatment in chronic hepatitis B patients[J]. World J Gastroenterol, 2019, 25(6): 719-728.

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12.Wu Y, Wang X, Lin X, et al. Quantitative of serum hepatitis B core antibody is a potential predictor of recurrence after interferon-induced hepatitis B surface antigen clearance[J]. J Microbiol Immunol Infection, 2019, S1684-1182(19)30145-8.

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