肠道微生物群在肾脏疾病中作用的再思考

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作者：张波
来源：江苏省人民医院肾内科

在过去的十年里，科学界和公众对肠道微生物群与整体健康的关系显示出极大兴趣。德国哲学家费尔巴哈在近两个世纪前说过，“You are what you eat”“吃什么就是什么”
越来越明显的证据表明，肠道微生物群在塑造饮食的生物化学特征方面至关重要。但问题是，怎么做？答案在于肠道微生物与我们所吃的食物之间的复杂相互作用。肠道来源的代谢物通过诱导对宿主有益或有害的细胞信号，是宿主微生物群串扰中的关键介质。有害的微生物代谢物，可以持续导致终末器官损害，最终导致高血压、肥胖症或慢性肾病（CKD）等疾病。
肠道微生物群包括所有定植于胃肠道的微生物，包括细菌、真菌、病毒、古细菌和原生动物。这些成分共同起同步作用，实现许多生理和稳态功能：
1.膳食发酵与代谢
2.宿主免疫与防御
3.肠道屏障完整性的维持
调节这些关键功能的方法之一是通过多种肠道微生物代谢产物库，这些代谢产物是对外源性饮食因素作出反应而产生的。根据饮食的组成，肠道微生物群可以通过改变代谢产物（如短链脂肪酸（SCFA）、胆汁酸和尿毒症毒素）的产生来调节其全身效应。
最近在CKD领域发现了影响肾脏疾病进展的肠道代谢物。由Pluznick等人首创的肠源性SCFA（膳食纤维肠道微生物群发酵的有益副产物）在动物模型中与改善肾功能和降低血压的作用相关。更具体地说，SCFA醋酸酯治疗可改善缺血再灌注损伤小鼠的血清肌酐和尿素水平，减少肾小管上皮细胞坏死和炎症。此外，SCFA丙酸盐作为静脉急性输注给药时，会导致野生型小鼠血压的剂量依赖性下降。在CKD患者中，肠道微生物组组成的特点是产生SCFA的细菌家族减少，如乳酸杆菌科和普氏杆菌科。与SCFAs的益处相反，肠道微生物也产生假定的尿毒症毒素，如硫酸吲哚氧基、硫酸对甲酚和三甲胺-N-氧化物（TMAO）。这些疾病通过促进氧化应激、炎症和内皮功能障碍与许多心血管和肾脏疾病相关的病理学有关。由于在CKD患者中观察到肠屏障完整性受损，这些代谢物能够在全身循环（图1）。再加上肾功能受损和清除率降低，尿毒症毒素残留在血液中，这可能导致肾功能进一步下降。事实上，CKD患者血浆TMAO水平升高，可预测5年死亡率。

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图1 肠屏障完整性受损，SCFA减少和肠道炎症增加，尿毒症毒素易位
到目前为止，肠道微生物群的研究，包括针对CKD的研究，主要是肠道细菌的基因组分型。饮食（或药物/治疗/操作）改变了肠道细菌的相对丰度，细菌多样性的变化导致代谢物产生的改变。大多数关于肠道微生物群在健康和疾病中的作用的文献都集中在细菌多样性和丰富度作为“肠道健康”的指标上。然而， Lobel 等人的一篇具有里程碑意义的论文推动了该领域从一个截然不同的角度进行思考。在腺嘌呤诱导的CKD饮食小鼠模型中，作者使用了高含硫氨基酸饮食。这种饮食增加了肠道细菌产生的硫化物，从而导致翻译后修饰和抑制微生物特异性色氨酸酶。这种色氨酸酶活性的变化减少了尿毒症毒素的产生（吲哚和吲哚硫酸酯），降低了血清肌酐，改善了肾脏组织病理学。作者证明，在腺嘌呤饮食诱导的小鼠模型中，调节代谢产物产生的肠道微生物酶的变化，而不是改变微生物组成，缓慢了CKD进展。虽然关于肠道微生物组和疾病还有更多需要了解，但我们现在知道，肠道细菌丰度的变化并不是肠道微生物组调节其功能和影响宿主健康的唯一方式。这一概念不仅对CKD的治疗有重要意义，而且对其他许多慢性病也有重要意义。在未来十年内，我们可能会观察到研究的重点从目前细菌种类的分类学定义转向对影响宿主生理学的肠道微生物群的功能和代谢过程的理解。

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