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真核细胞线状染色体两端都有一段特殊的结构称为端粒。它由简单多次重复的富含T和G碱基的DNA序列及端粒结合蛋白组成。端粒是染色体末端独特的蛋白质-DNA结构,在保护染色体的完整性和维持细胞的**能力方面起着重要的作用。传统观点认为,端粒DNA丢失的原因是DNA**时,聚合酶不能**DNA两端的序列,所以细胞分裂一次,端粒就缩短一段,当端粒缩短到只剩5~7bp时,细胞就不能再分裂,这时细胞在形态和功能上都表现出衰老。因此,维持端粒一定长度对细胞保持分裂能力是至关重要的。端粒酶则是由RNA和蛋白质亚基组成的、能够延长端粒的一种特殊反转录酶。端粒酶通过引物特异识别位点,以自身 RNA 为模板,在染色体末端合成端粒 DNA,使端粒得以延长,为后续 DNA 聚合酶合成完整的染色体提供了平台。
越来越多的证据表明端粒长度控制着衰老进程,端粒缩短是触发衰老的分子钟。在大多数正常的人体细胞中并不能检测到端粒酶的活性,端粒随细胞分裂每次丢失50~200个碱基,Cooke等认为,这是由于正常的人体细胞中端粒酶未被活化,导致了端粒DNA缩短的缘故。保护性端粒酶的减少可能最终制约了细胞的增殖能力。但是我觉得应该是正常的细胞线粒体无法提供足够的能量去合成端粒酶的原因。人体本身就有着完善的自我调节机制的,激活或者活化端粒酶的过程,并不需要我们去操心的。不过巧妇难做无米之炊。激活或活化端粒酶的前提是首先细胞内要有端粒酶。当几千个碱基的端粒DNA丢失后,细胞就停止分裂而衰老。端粒及端粒酶涉及衰老最有力的证据是Bodnar等的工作。Bodnar等将人的端粒酶基因导入正常的细胞中,使得端粒酶异常表达。活化的端粒酶导致端粒序列异常延长,细胞旺盛增殖,细胞寿命大大延长。这一结果首次为端粒钟学说提供了直接的证据。
在正常的人体细胞中,端粒程序性地缩短限制了转化细胞的生长能力。端粒酶的重新表达在细胞永生化及癌变过程中起着重要的作用。人们在代表不同肿瘤类型的大约1000多个活检样品中发现大约85%的样品呈端粒酶阳性反应。相反,90%以上的邻近正常组织却是端粒酶阴性,从而将这个酶与永生化和肿瘤的形成密切联系在一起。有人甚至认为表达端粒酶的正常细胞更易癌变。这个观点也许是错误的。也有研究表明,端粒酶的活化并非肿瘤细胞中的独特现象,许多正常增殖的细胞中也观察到了端粒酶的活化。在大多数正常的人体细胞中并不能检测到端粒酶的活性,可能最关键的原因还是正常细胞的线粒体无法提供足够的能量去生产端粒酶。不同的蛋白质有着不同的空间构象,合成不同蛋白质所需要的能量货币也是不一样。所以说我们如果要延缓衰老的发生,也可以让正常的细胞合成端粒酶,前提就是正常细胞的线粒体要能够提供足够的能量去生产端粒酶。我们可以通过补充生物酶,提高细胞内清除氧自由基的能力,减少线粒体发生氧化损伤的机会,从而逐渐提高细胞内线粒体的工作效率,这样就能够给细胞提供更多的能量了。当然这只是初级过程。更高级的过程就是能够像癌细胞一样获得效率更高的线粒体,但是又不癌细胞。这就要让正常细胞内的p73蛋白浓度达到阀值效应,通过一些机制,让更好的基因激活起来。在这个过程中自然会获得效率更高的线粒体。
癌细胞在发生基因突变后,其核基因组能够从细胞备份的10~20套线粒体DNA中选择出与细胞核DNA的匹配度高工作效率高的线粒体DNA作为模板去生产新的(不同的)线粒体。所以癌细胞的线粒体效率比正常细胞的线粒体效率更高。肿瘤细胞的线粒体工作效率高,能够提供足够的能量去生产端粒酶。这样肿瘤细胞几乎就可以接近无限地分裂下去。在肿瘤形成过程中,端粒的延长是一个重要的甚至是一个必要的步骤。当然端粒酶是不会无限地去延长端粒的,当超过一定的界限后,细胞就产生一个信号阻止由端粒酶引起的端粒延长。端粒酶活性的调节是一个复杂的过程,它与细胞内一系列信号识别与传导有关系,其详细的调节机制还有待进一步的研究。 |
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