【全科医生课堂】第224节 指南学习：《非酒精性肝病防止指南（2018年更新版）》

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【前言】非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。包括单纯性脂肪肝（SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化。随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行趋势，非酒精性脂肪性肝病现已成为欧美等发达国家和我国富裕地区慢性肝病的重要病因，普通成人NAFLD患病率10%～30%，其中10%～20%为NASH，后者10年内肝硬化发生率高达25%。非酒精性脂肪性肝病除可直接导致失代偿期肝硬化、肝细胞癌和移植肝复发外，还可影响其他慢性肝病的进展，并参与2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病。代谢综合征相关恶性肿瘤、动脉硬化性心脑血管疾病以及肝硬化为影响非酒精性脂肪性肝病患者生活质量和预期寿命的重要因素。为此，非酒精性脂肪性肝病是当代医学领域的新挑战，近期内非酒精性脂肪性肝病对人类健康的危害仍将不断增加。


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《非酒精性脂肪性肝病防止指南（2018更新版）》要点

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性单纯性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。NAFLD不仅可以导致肝病残疾和死亡，还与代谢综合征（MetS）、2型糖尿病（T2DM）、动脉硬化性心血管疾病及结直肠肿瘤等的高发密切相关。随着肥胖和MetS的流行， NAFLD已成为我国第一大慢性肝病和健康查体肝酶异常的首要原因，并且越来越多的慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者合并 NAFLD，严重危害人民生命健康。
一、术语    本指南用到的术语及其定义见表2、3。
二、流行病学和筛查
中国NAFLD患病率变化与肥胖症、T2DM和MetS流行趋势相平行。目前我国成人总体肥胖、腹型肥胖、T2DM患病率分别高达7.5%、12.3%和11.6%。
与肥胖症密切相关的富含饱和脂肪和果糖的高热量膳食结构，以及久坐少动的生活方式同样也是NAFLD的危险因素。腰围增粗与IR和NAFLD的关联高于皮下脂肪增多及体重指数（BMI）增加。此外，高尿酸血症、红细胞增多症、甲状腺功能减退、垂体功能减退、睡眠呼吸暂停综合征、多囊卵巢综合征也是 NAFLD发生和发展的***危险因素。   
推荐意见1：  NAFLD是健康体检肝功能酶学异常的主要病因，血清ALT和GGT增高者应筛查NAFLD（A1）。
推荐意见2：   肥胖症、高TG症、T2DM和MetS患者需要通过肝功能酶学和B超筛查NAFLD（A1）。
推荐意见3：  鉴于不健康的生活方式在NAFLD的发病中起重要作用，疑似NAFLD患者需调查饮食及运动习惯（A1）。
三、自然转归和随访
NAFLD患者起病隐匿且肝病进展缓慢，NASH患者肝纤维化平均7~10年进展一个等级，间隔纤维化和肝硬化是NAFLD患者肝病不良结局的***预测因素。
推荐意见4：  鉴于肥胖症、高血压病、T2DM和MetS是NAFLD患者疾病进展的危险因素，需加强这类患者代谢、心血管和肝病并发症的监测（B1），合并IR和（或）腹型肥胖的瘦人NAFLD同样需要定期随访（B2）。
推荐意见5：  鉴于NAFLD与T2DM互为因果，建议 NAFLD患者定期检测FBG、糖化血红蛋白（HbA1c），甚至做口服糖耐量试验（OGTT），以筛查糖尿病（A1）。
推荐意见6：   鉴于NAFLD患者心脑血管疾病相关病死率显著增加，建议NAFLD患者定期评估心脑血管事件的发病风险（A1）。
推荐意见7：   NASH肝硬化患者应该根据相关指南进行胃食管静脉曲张和肝细胞癌的筛查（B1），目前尚无足够证据推荐对NAFLD患者筛查结直肠肿瘤（C1）。
四、诊断与评估
NAFLD的诊断需要有弥漫性肝细胞脂肪变的影像学或组织学证据，并且要排除乙醇（酒精）滥用等可以导致肝脂肪变的其他病因。NAFLD的评估包括定量肝脂肪变和纤维化程度，判断有无代谢 和心血管危险因素及并发症、有无肝脏炎症损伤及是否合并其他原因的肝病。
1. “非酒精性”的界定    非酒精性”是指无过量饮酒史（男性饮酒折合乙醇量小于30g/d，女性小于20g/d）和其他可以导致脂肪肝的特定原因。
2. 肝脂肪变的诊断    病理学上的显著肝脂肪变和 影像学诊断的脂肪肝是NAFLD的重要特征，肝脂肪变及其程度与肝脏炎症损伤和纤维化密切相关，并可预测MetS和T2DM的发病风险。
3. 脂肪性肝炎的诊断    鉴于NASH是单纯性脂肪肝进展至肝硬化和HCC的中间阶段且难以自行康复， 在NAFLD患者中识别10%～30%的NASH更具临床意义，然而现有影像学技术和实验室检查等无创方法不能准确诊断NASH。
4. 肝纤维化的评估   鉴于肝纤维化是唯一准确预测肝脏不良结局的肝脏病理学改变，在NAFLD患者中诊断显著肝纤维化和肝硬化对预后判断的价值大于区分单纯性脂肪肝与NASH。
5. 代谢和心血管危险因素评估    NAFLD与MetS互为因果，代谢紊乱不但与T2DM和心血管疾病高发密切相关，而且参与NAFLD的发生和发展。
推荐意见8：   临床疑诊NAFLD和NASH时，需要排除过量饮酒、基因3型HCV感染、肝豆状核变性、自身免疫性肝炎及药物性肝损害等可以导致肝脂肪变的其他病因（A1），并判断是否并存慢性乙型肝炎等肝脏疾病（B1）。
推荐意见9：  慢性病毒性肝炎合并 NAFLD 及NAFLD合并药物性肝损害，可能会导致更为严重的肝脏损伤，需要客观评估代谢性危险因素在这类患者肝脂肪变和肝损伤中的作用（B1）。
推荐意见10：   病理学和（或）影像学发现的脂肪肝患者，除需检测肝功能生化指标外，还应筛查MetS相关组分，并重视适量饮酒与代谢性危险因素在脂肪肝发病中的交互作用（A1）。
推荐意见11：   HOMAIR是评估无糖尿病人群IR的替代方法（A1），有助于体重正常且无代谢危险因素的隐源性脂肪肝患者NAFLD的诊断（B2）。
推荐意见12：   脂肪肝的影像学诊断首选B超检查（A1）， B超还可以提供额外的诊断信息。CAP是脂肪肝定量评估的替代工具（B1）。
推荐意见13：   NASH的诊断需通过肝活检组织学证实，诊断依据为肝细胞脂肪变合并气球样变和小叶内炎症（A1）。建议根据SAF积分将NAFLD分为单纯性脂肪肝、早期 NASH（F0、F1）、纤维化性NASH（F2、F3）及NASH肝硬化（F4）。
推荐意见14：   合并MetS、T2DM、血清氨基酸转移酶和（或）CK18持续增高的NAFLD患者是NASH的高危人群，建议肝活检组织学检查明确诊断（A2）。
推荐意见15：   血液肝纤维标记物和评分系统及肝脏瞬时弹性检测可以用于排除NAFLD患者存在进展期肝纤维化（A2），并可用于随访监测肝纤维化的进展（C2）。这些无创诊断方法即使联合应用对间隔纤维化和早期肝硬化诊断的准确性也较低，建议用肝活检组织学检查证实（B2）。  
推荐意见16：   当无创性检测方法不能判断脂肪性肝炎或肝酶异常的病因时，建议肝活检组织学检查协助诊断（B1）。在将隐源性肝硬化归因于NAFLD肝硬化时需认真排除其他原因（C2）。
五、预防和治疗
鉴于NAFLD是肥胖和MetS累及肝脏的表现，大多数患者肝组织学改变处于单纯性脂肪肝阶段，治疗NAFLD的首要目标为减肥和改善IR，预防和治疗MetS、T2DM及其相关并发症，从而减轻疾病负担、改善患者的生活质量并延长寿命；次要目标为减少肝脏脂肪沉积，避免因“附加打击”而导致NASH和慢加急性肝功能衰竭；对于NASH和脂肪性肝纤维化患者还需阻止肝病进展，减少肝硬化、HCC及其并发症的发生。
1. 改变不良生活方式    减少体重和腰围是预防和治疗NAFLD及其并发症最为重要的治疗措施。
2. 针对MetS的药物治疗    对于3～6个月生活方式干预未能有效减肥和控制代谢危险因素的NAFLD患者，建议根据相关指南和专家共识应用1种或多种 药物治疗肥胖症、高血压病、 T2DM、血脂紊乱、痛风等疾病，目前这些药物对患者并存的NASH特别是肝纤维化都无肯定的治疗效果。BMI≥30kg/m2的成人和BMI≥27kg/m2伴有高血压病、T2DM、血脂紊乱等并发症的成人可以考虑应用奥利司他等药物减肥，但需警惕减肥药物的不良反应。
3. 减肥手术    又称代谢手术，不仅最大限度地减肥和长期维持理想体重，而且可以有效控制代谢紊乱， 甚至逆转T2DM和MetS。国际糖尿病联盟建议，重度肥胖（BMI≥40kg/m2）的T2DM患者，以及中度肥胖（35kg/m2≤ BMI≤39.9kg/m2）但保守治疗不能有效控制血糖的T2DM患者都应考虑减肥手术。轻度肥胖（BMI30.0～34.9kg/m2）患者如果保守治疗不能有效控制代谢和心血管危险因素也可以考虑减肥手术。
4. 针对肝脏损伤的药物治疗    鉴于改变生活方式和应用针对MetS的药物甚至减肥手术难以使NASH特别是肝纤维化逆转，为此有必要应用保肝药物保护肝细胞、抗氧化、抗炎，甚至抗肝纤维化。
5. 肝脏移植手术    NAFLD对肝脏移植手术的影响涉及移植的供体和受体两大方面，我国目前已面临脂肪肝作为供肝而出现的移植后肝脏原发性无功能的高发风险，而由于NASH导致的失代偿期肝硬化、HCC等终末期肝病需进行肝脏移植的病例也在不断增多。
6. 减少附加打击以免肝脏损害加重    对于NAFLD特别是NASH患者，应避免极低热卡饮食减肥，避免使用可能有肝毒性的中西药物，慎用保健品。鉴于NAFLD患者偶尔过量饮酒可导致急性肝损伤并促进肝纤维化进展，而合并肝纤维化的NAFLD患者即使适量饮酒也会增加HCC发病风险，NAFLD患者需要限制饮酒并避免过量饮酒。
推荐意见17：   提倡给NAFLD患者提供包括健康饮食、加强锻炼和修正不良行为的生活方式干预的指导 （C2），NAFLD患者1年内减重5%以上可以改善血液生化指标和肝脏组织学病变（B1）。
推荐意见18：   饮食指导应兼顾限制能量摄入、调整膳食结构和避免不良膳食行为（B1）。通过低热量饮食伴或不伴体育锻炼来减轻体重，通常都可以减少肝脏脂肪沉积（A1）。
推荐意见19：   中等量有氧运动和（或）阻抗训练均可降低肝脏脂肪含量，可根据患者兴趣以能够长期坚持为原则选择训练方式（B2）。
推荐意见20：   NAFLD患者虽要限制饮酒量，并严格避免过量饮酒（B1）；多饮咖啡和茶水可能有助于 NAFLD患者康复（C）。
推荐意见21：   除非有肝功能衰竭和失代偿期肝硬化，NAFLD/NASH患者可以安全使用血管紧张素受体拮抗剂、ω3多不饱和脂肪酸、他汀、二甲双胍、吡格列酮等药物治疗代谢和心血管危险因素。
推荐意见22：   肝活检证实的单纯性脂肪肝患者仅需通过饮食指导及体育锻炼来减轻肝脏脂肪沉积（B2），NASH特别是合并显著肝纤维化患者则需应用保肝药物治疗（B1）。
推荐意见23：   高度疑似NASH或进展期肝纤维化但无肝活检资料的NAFLD患者，也可考虑应用保肝药物治疗（C1）。
推荐意见24：   至今尚无公认的保肝药物可推荐用于NASH的常规治疗，双环醇、水飞蓟素（宾）、多烯磷酯酰胆碱、甘草酸制剂、维生素E等对NASH的治疗效果有待进一步临床研究证实（C1）。
推荐意见25：   目前尚未明确保肝药物治疗的最佳疗程，建议选择1种保肝药物，连续使用1年以上。如果用药6个月血清氨基酸转移酶仍无明显下降则建议改用其他保肝药物（C1）。
推荐意见26：   治疗肥胖、MetS和T2DM的减肥手术可改善NASH患者的肝组织学表现（B1），但目前无足够证据推荐减肥手术治疗NASH（B1）。
推荐意见27：    NAFLD/NASH不是肥胖症患者减肥手术的禁忌证，除非有明确的肝硬化（A1）。
推荐意见28：   NASH相关终末期肝病和HCC患者可以进行肝脏移植手术，肝脏移植总体生存率与其他病因肝脏移植相似，但是肝移植术后心血管死亡率较高（A1）。
六、存在的问题与展望
NAFLD 是一种多系统受累的代谢性疾病，与MetS、T2DM互为因果，共同促进肝硬化、HCC、冠心病、慢性肾病和结直肠肿瘤等肝外恶性肿瘤的高发。当前我国肥胖和MetS患病率增长迅速，NAFLD患病率已经赶超欧美等发达国家，并已成为我国肝病和代谢领域的新挑战，对国民健康和社会发展构成严重威胁。 NAFLD的防止不但是临床医学问题，而且也是预防医学、社会医学和卫生行政主管部门共同面临的重大课题。
当前，临床医生需加强基于影像学和（或）肝***组织检查的NAFLD患者的队列研究，加强NAFLD相关HCC分子机制及潜在肿瘤标志物和干预的转化医学研究，进一步探讨我国儿童脂肪肝和乙型肝炎合并脂肪肝预后转归的特殊性。非侵入性方法诊断NASH和肝纤维化至今仍不能替代肝活检，需要加强血清学标志物、基因组学、蛋白质组学、糖组学、代谢组学，以及新兴影像学技术的研发和临床应用，而肠道稳态结构和功能改变的研究可能为无创诊断和有效防止NASH提供新思路。
我国NAFLD的有效防止任重而道远，在各级**支持和医药企业的参与下，三级医院多学科联合诊疗与一级医疗机构紧密合作，力争创建中国特色的NAFLD防止和管理模式。
〔本资料由朱明恕主任医师根据《非酒精性脂肪性肝病防止指南（2018更新版）》编写〕
（本指南刊登于《现代医药卫生》2018年第5期。如欲全面详尽了解，请看全文）

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