国内抗肿瘤PARP抑制剂之Olaparib

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近日，香港添加了一项卵巢癌治疗方案：Olaparib奥拉帕尼药物获批。Olaparib是一种新型的选择性PARP-1/2抑制剂，在小鼠肿瘤模型中，Olaparib能强烈地抑制BRCA2缺陷的小鼠的肿瘤细胞的生长，已经成功用于治疗含有BRCA突变的肿瘤。在异种移植非小细胞肺癌（NSCLC）细胞的裸鼠模型中，olaparib可以增加非小细胞肺癌细胞的放射敏感性。在以背轴窗室模型建立的Calu-6异种移植肺癌中，olaparib可以增加血管灌流。美迪西根据客户的需求提供各种有效的动物模型，用来检测药物的有效性，实验动物有非人类灵长动物、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、裸鼠等各种种类。

PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶的癌症疗法，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中起关键作用。DNA损伤断裂时会激活PARP，它作为DNA损伤的一种分子感受器，具有识别、结合到DNA断裂位置的功能，进而激活、催化受体蛋白的聚ADP核糖基化作用，参与DNA的修复过程。

1、奥拉帕尼抑制剂在小鼠肿瘤模型试验中发挥较好的增敏作用

抑制剂奥拉帕尼(olaparib,AZD2281)可作为放化疗增敏剂,能够在多种肿瘤的放化疗中发挥较好的增敏作用。通过建立生物荧光标记的体内4T1异位乳腺肿瘤模型,研究奥拉帕尼对于小鼠乳腺癌4T1细胞的体内外单药抗肿瘤和对紫杉醇(Taxol)的增敏活性。实验结果表明,单独使用AZD2281对4T1肿瘤的治疗作用较差(包括体外MTT和流式实验,体内荷瘤小鼠实验),而在联合Taxol使用时,能显著增敏Taxol的抗肿瘤作用,并降低肿瘤组织的PAR水平,且没有明显增加化疗药物的毒性。此研究证实了以奥拉帕尼为代表的PARP抑制剂可以在小鼠乳腺癌4T1异位模型上增敏化疗药物Taxol的作用,为下一步研究其作用机制奠定了基础。

最初开发PARP抑制剂是通过削弱癌细胞修复DNA损伤的能力以增强其它疗法(如放疗和化疗)的疗效。研究发现携带BRCA突变的肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感度高，推进了PARP抑制剂针对DNA修复缺陷型癌症的单一疗法在临床上的应用。

2、PARP抑制剂的作用机制：

（1）能够抑制DNA单链损伤的修复过程，但这种DNA单链损伤可在DNA**形成**叉过程中转变为双链损伤(DSB)，而DSB仍可通过同源重组(HR)途径修复完成。如果肿瘤细胞存在同源重组修复缺陷(包括BRCA1和BRCA2突变)，使得DSB损伤无法修复，则会导致PARP抑制剂和同源重组修复缺陷对肿瘤细胞合成致死的作用。

（2）BRCA1和BRCA2只是HR修复的一部分，其他蛋白如EMSY和PTEN对于HR途径同样重要，如果HR修复途径中这些基因突变或表达沉默，PARP抑制剂即可能通过合成致死作用而产生单药抗肿瘤活性。

3、Olaparib药物在人体试验数据

一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心II期临床研究，旨在评估在复发性高级别浆液性卵巢癌患者中，奥拉帕利对比安慰剂的疗效和安全性。试验将265名患者随机分组，无论是否携带BRCA突变。患者需要此前至少完成两线含铂化疗，且对最近一次含铂化疗有效。符合条件的患者随机接受奥拉帕利单药维持治疗（400mg胶囊，每日两次）或匹配剂量的安慰剂。

分析中发现（该研究有长达五年以上的随访），无进展生存期的显著提升转化为了其他重点疗效指标的提升，无论患者是否有BRAC突变。而且，分析显示13%的服用奥拉帕利的患者的疾病没有进展，可持续治疗五年或更久。

4、Olaparib不良反应

最常见的不良反应包括贫血，恶心，乏力，呕吐，腹泻，头痛，咳嗽，肌痛，背部疼痛，味觉障碍，消化不良，食欲下降，鼻咽炎/咽炎/ URI，关节痛/肌肉骨骼痛，皮炎/皮疹和腹痛/不适。Olaparib属于处方药物，因此需在专业的医生的指导下使用。