新突破！一种可消除肿瘤的疫苗已进入临床阶段

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新突破！一种可消除肿瘤的疫苗已进入临床阶段

2018-02-07 09:44

编译 | 管颜青

来源 | 搜狐健康

肿瘤并非不治之症。据澳洲ScienceAlert网站2月2日报道，美国斯坦福大学的科学家们研发了一种激发免疫系统抗肿瘤效力的疫苗，不仅能清除小鼠体内的肿瘤，还能治疗多种不同类型的癌症，甚至包括未经治疗的转移瘤。研究人员透露，该疫苗已进入临床阶段。

在正常的情况下，人体的免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但有时肿瘤细胞也非常狡猾，会使用各种手段来逃脱免疫系统的监视。除了放疗、化疗和手术的治疗方法外，近几年发展的肿瘤免疫治疗被认为是对付肿瘤的第四种***。

据斯坦福大学的高级研究员、肿瘤学家Ronald Levy介绍，这种疫苗主要由两种增强人体免疫系统的药物混合而成（也可单独使用其中一种药物）。与其他疫苗不同的是，它并不需要在肿瘤发生前进行预防性给药，可以直接给已有肿瘤的小鼠进行注射，并且只需注射到其中一处肿瘤部位。

这项研究已发表在美国《科学转化医学》杂志上。文章指出，疫苗主要利用了免疫系统的特性。在肿瘤细胞生长的同时，免疫细胞（包括T细胞）可识别出肿瘤细胞上较高水平的特定蛋白质，清除肿瘤细胞。然而，随着突变的积累，肿瘤细胞却可以逃避免疫细胞的破坏，并抑制攻击它们的T细胞。

这种由两种药物混合而成的疫苗可以重新激活T细胞的抗肿瘤作用。第一种药物是一小段叫做CpG寡核苷酸的DNA，它可以和附近的免疫细胞一起增强T细胞表面OX40受体的表达，提供T细胞的增殖和**信号。第二种药物是与OX40受体结合的抗体，可以激活T细胞对抗肿瘤细胞。

当这两种药物以微克的量级直接注射到肿瘤部位后，它们能激活肿瘤内部的T细胞，不仅可以清除注射部位的肿瘤细胞，这些T细胞在完成清理任务后，还可以离开注射位置继续去寻找和破坏体内的其他肿瘤。

目前，这项研究已进行了小鼠实验。在90只患有两个部位淋巴瘤的小鼠中，有87只小鼠两个部位的肿瘤均被完全清除，其余3例淋巴瘤复发，经二次疫苗治疗后痊愈。

“当同时使用这两种药物时，我们可以看到小鼠全身肿瘤的消除。”Ronald Levy表示，这种方法绕过了识别肿瘤特异性免疫目标的过程，不会大规模激活患者的免疫系统。与其他的肿瘤免疫治疗法相比，这种疫苗价格将更低廉。

同时，Ronald Levy透露，目前已开展人体临床试验，预计将招募15名低度恶性淋巴瘤患者，以评估其对肿瘤患者的有效性和安全性。

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BioTechniques：利用致命细菌来对付癌症

2018-02-05 生物通  

对付癌症这种凶险的疾病，科学家们各出奇招，有些从癌细胞入手，有些从免疫系统入手。如今，一些研究人员正尝试以毒攻毒，用致命细菌来对付可怕疾病。最新一期的《BioTechniques》介绍了这种癌症治疗的新方法。
两百年前，医生们就注意到一些不寻常的现象：细菌感染有时可缓解甚至消除癌症。虽然那个时代的许多想法都被认为是不可靠的，但细菌究竟能否影响肿瘤，这个问题一直萦绕在人们心头。他们通过各种各样的实验来寻找答案。
美国医生William Coley成为第一个吃螃蟹的人。通过向患者注射各种活细菌和死细菌的组合，他最终找到了一种称为Coley毒素的混合物。这种混合物可导致大部分肿瘤消退，有时甚至能完全消除。直到1963年，这种方法仍用于肉瘤的临床治疗。
自那以后，科学家们又发现了几种细菌，能够追踪肿瘤，在其中生长和**，并最终杀死癌细胞。不过，德国Helmholtz传染研究中心的研究人员Sebastian Felgner说：“像沙门氏菌这样的细菌是病原体。因此，基于沙门氏菌来设计细菌载体需要在安全和疗效之间取得适当的平衡。”随着基因组编辑技术的普及，Felgner及其他研究人员正在创造新的活细菌。
鼠伤寒沙门氏菌
早期的实验表明，鼠伤寒沙门氏菌优先在实体瘤中定植，并轻松杀死癌细胞。不过，将这种病原体注射到免疫功能本来就低下的癌症患者身上是不安全的，因此耶鲁大学的研究人员希望删除关键基因的一部分来减弱它的毒力。
不过，改造后的细菌虽然安全不少，但在2002年的临床试验中，它无法定植于大多数人类肿瘤中，因为免疫系统起了作用。“人类以前可能遇过这种细菌载体，因此拥有对抗细菌的免疫力，”Felgner解释说。这种免疫力使得人们快速清除细菌，使其无法杀死癌细胞。
各种改造
之后，研究人员将目标放在脂多糖（LPS）上，它对细菌存活很关键，但会导致人类的败血症。他们用[根据相关法规进行屏蔽]糖诱导型启动子来控制野生型的LPS基因。没有[根据相关法规进行屏蔽]糖，LPS将在3小时内消失。他们培养改良的沙门氏菌，并将菌株注射到荷瘤小鼠体内。尽管这些细菌对小鼠的健康影响较大，但小鼠存活下来，而肿瘤细胞死亡。
与此同时，杜克大学的Ravi Bellamkonda及其同事突变了嘌呤合成所必需的基因，这意味着细菌需要外部来源的嘌呤。事实上，肿瘤中富含嘌呤，而健康组织的嘌呤水平检测不到。他们还增强了肿瘤抑制蛋白p53以及Azurin蛋白的表达，它能稳定p53并诱导肿瘤细胞凋亡。
研究小组将细菌注射到患有胶质母细胞瘤的大鼠中。实验重复了几次，到研究结束时，他们总共治疗了36只大鼠，其中7只肿瘤完全消退。对于没有效果的大鼠，研究人员发现细菌在部分肿瘤上定植，肿瘤细胞死亡。不过肿瘤可能继续增长，让更多新细胞逃脱治疗。
然而，这种细菌疗法需要每天对小鼠和大鼠进行注射，之后药物在整个体内传播，这意味着治疗带来了毁灭性的副作用。因此，目前还需要更多的工作来改善细菌，使其100%可靠，这将是这些科学家未来的工作。

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肿瘤免疫疗法之父威廉·科利的细菌混合疫苗
相信不少人对“癌症自愈”都有所耳闻。例如一个晚期癌症病人已被宣告“无药可医”，却在不做任何治疗的情况下奇迹康复，长命百岁。虽然这听起来像极了都市传闻，但在医学中癌症自行治愈的奇事，并不罕见。有医学文献记载的恶性肿瘤自愈病例，就已超过了1000起，我国也有80多例自愈的患者在录。而这其中一位从病魔手中逃生的病人，就被一位充满探索精神的医生威廉·科利（William Coley）遇到了。在一个世纪前，科利医生就从这位自愈的癌症病人身上找到治疗癌症的灵感。他找到了那位从鬼门关捡回性命的病人——弗雷德·施泰因（Fred Stein）。他的颈部长满了肉瘤。在经历了4次失败手术后，连资深的外科医生都对他下了死亡宣告令，称其已无药可医。更雪上加霜的是，另一种疾病——丹毒，却又向奄奄一息的他袭来。丹毒是由链球菌引起的感染，因抗生素尚未问世，施泰因只能靠自身免疫系统与病菌战斗。然而神奇的是，就在他的免疫细胞与病菌厮杀时，其脖子上的肉瘤竟也随之缩小了。当施泰因的丹毒彻底褪去，肉瘤竟神奇地变成一道无关痛痒的伤疤。是的，他的癌症自愈了。为了验证这个男人活着，科利还特地找到施泰因，证明其癌症一直未复发（最后死于心脏病）。经过大量文献检阅，科利还另外搜寻到了47起类似病例。那时，他就推测在细菌感染后会引发一种免疫反应，使得病人身体主动攻击癌细胞。他的想法和巴斯德制造疫苗相似——如果意外感染有时能使癌症康复，那为什么不故意制造一些感染来治疗癌症呢？当时他开发出了一种专治癌症的细菌疫苗，成功地使许多患者肿瘤缩小治愈。一开始他的制法是，首先提取链球菌脓肿，“即良性脓”，然后再将其与纯净的细胞进行培养。最后出来的菌液，便是科利最原始的“癌症疫苗”。科利最初为12名患者进行了“感染治疗”。不过，治疗的效果是实在难以预测与把控。其中4人未能被感染成功，而能够诱发感染的8人中，有6人肿瘤得到缓解，只有2人完全治愈。而更令科利沮丧的是，其中2人还因感染死亡。不过科利可没有气馁，他反而是开始寻求一种更安全的疫苗。经反复试验，科利用两种灭活菌取代了原本的活菌，分别为化脓性链球菌和粘质沙雷氏菌。其中，后者可以增强前者的效力，使注射剂能引起高热的效果。而与其同时，灭活细菌还大幅地降低了病人感染死亡的风险。这种细菌混合疫苗，就是现代所说的“科利毒素”（Coley’s Toxins）或“科利液”。当时的制药公司帕克-戴维斯（Parke-Davis）就与科利合作，在1899年至1951年期间为医生们提供科利毒素制剂。不过世间可没那么简单的事。当时的医学界可不认同科利毒素，因为其治疗效果并非十拿九稳。首先科利的研究有一个致命的缺陷：他也无法透彻解释他的毒素为什么对癌症有效。除此之外，其他医生也极难**科利的治疗，因为科利本人总是能灵活地控制着注射剂量、注射方式和注射时间等。所以在40年职业生涯中，他即使用这种疗法拯救了几百号病人。但终其一生，这些无法统一的不一致性，注定让科利的疗法蒙上一层伪科学的阴影。不过好在有他女儿海伦·科利（Helen Coley） 的努力，科利的贡献才没有被真正遗忘。父亲去世（1936年）后，她便用一生的时间系统地追踪了父亲与病患的报告和补全了长期随访。她发的18多篇专著里，就确定了500多名被父亲成功治疗的病患，使父亲得到了[根据相关法规进行屏蔽]。当然，除了他女儿的努力外，也仍有不少医生坚持不被看好的肿瘤免疫学。在许多科学家的努力下，免疫疗法才开始崭露头角，成为肿瘤研究中迅速上升的领域。上个世纪80年代，科学家就发现了细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）。CTLA-4就像一个“刹车装置”，在免疫细胞即将对肿瘤狂轰滥炸时，瞬间关上大门阻止了一场杀戮。而当外部感染时，CTLA-4却不再表达，使免疫系统产生免疫反应。通俗的说，外部感染的同时，也重新启动了人体免疫系统对抗肿瘤的机制。这就是某种条件下，炎症可以造成癌症自愈的原因之一。到了21世纪，肿瘤的免疫疗法更是频频获得突破，好消息不断。2010年，FDA批准了一种能够使男性患者的免疫系统，攻击前列腺癌细胞的疫苗Provenge。到2011年，FDA还批准了另一种治疗黑色素瘤的免疫治疗药物Ipilimumab。该药就能阻断T细胞中的蛋白质受体CTLA-4，让T细胞对癌细胞发起全面的进攻。而这每一次的突破，都是对科利当初坚持的肯定。当初他开创的领域，也终于迎来死而复生后的春天。为了纪念这位“肿瘤免疫疗法之父”，肿瘤免疫学的最高荣誉也被命名为“威廉·科利奖”。

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有具体的文献吗