急诊与感染系列——（22）免疫受损患者的中枢神经系统感染

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免疫受损患者的中枢神经系统感染
作者：王停停 孙甲君 来源： 重症医学

        引言

        机会性CNS感染患者常因精神状态改变、癫痫发作或医疗并发症而需入住ICU。此外，这些感染与显著的致残率和致死率相关。在过去几十年中，免疫受损患者的人群有所增加。造成这一现象的原因包括：器官移植治疗的成功、血液系统肿瘤患者治疗的进步和在自身免疫性疾病患者中新型免疫抑制药物的应用。重症医师遇到这些患者并将他们收入ICU的可能性正在增加。本综述讨论了免疫受损患者严重CNS感染的流行病学，尤其着重于HIV感染患者、实体器官移植受者和血液病/癌症患者。本文目的是为综合重症医师和神经重症医师提供最新的实用诊断方法，并简要讨论一些最常见的情况。

        流行病学

        机会性CNS感染的流行病学因免疫受损的类型和原因而异。在欧洲HIV感染个体中，1996年联合抗逆转录病毒疗法的临床应用降低了常见机会性CNS感染的总体发病率，从1996-1997年的年发病率13.1‰例降至2006-2007年的1.0‰[1]。在2001-2007年间收入ICU的有神经并发症的210例HIV感染患者中进行的一项单中心研究中，AIDS病人占了ICU入院病人的42%[2]。三种最常见的机会性感染为：脑弓形虫病，结核性脑膜炎(TBM)和隐球菌性脑膜炎。这些感染通常发生于CD4细胞计数小于200/μl时。有关免疫受损合并神经系统并发症患者的预后数据很少，尤其是ICU住院患者。即便在cART广泛应用的高收入国家，机会性CNS感染仍预后不良，脑弓形虫病和隐球菌脑膜炎的1年存活率为80-85%，进行性多发性白质脑病(PML)为52%[3]。在对艾滋病毒患者进行的一项研究中，入院时出现昏迷与ICU死亡率***相关，与潜在的感染诊断无关[4]。在另一项研究中，入ICU时颅内高压的存在是与ICU死亡率***相关的唯一可变因子[5]。在收入ICU的100例存在脑弓形虫病的HIV感染患者中进行的多中心研究发现，当用90天改良Rankin评分(0-2分)进行评估时，50%患者的神经预后良好。这些患者不良预后的***预测因子为：入院时较低的CD4细胞计数和昏迷状态[6]。

        在实体器官移植或其他原因后长期接受免疫抑制治疗的患者中，机会性感染取决于免疫抑制的水平，通常在移植后1年内发生。最常见的原因包括中枢神经系统曲霉病(发病率约0.2%)，隐球菌性脑膜炎(0.1%)，地方真菌(0.2%)，其他霉菌包括毛霉菌(0.04%)，PML(0.03%)和诺卡氏菌(<0.01%)[7 ]。在心脏移植受者连续纳入的单中心研究中，移植后4年内3%的患者发生CNS感染[8]。CNS感染和癫痫的发生对长期死亡率有***的影响[9]。

        血液肿瘤患者可能具有CNS感染的最高风险，主要是在同种异体干细胞移植(allo-SCT)之后的阶段，以及由于其原发病导致的在其疾病病程的其他阶段，或在化疗后白细胞减少阶段。较早的研究报道在同种异体干细胞移植(allo-SCT)之前或之后的诱导期中CNS感染发生率可高达15%[10–13]。在最近的日本病例系列中，同种异体干细胞移植后CNS感染的累积发生率在1年时为4.1%，在5年时为5.5%，这些患者的存活率显著较差[14]。另一个最近的意大利病例系列报道了同种异体干细胞移植后神经系统并发症的总发病率为6.6%，其中30%是源于感染[15]。

        免疫受损患者可发生严重细菌性脑膜炎。在HIV患者中，其发病率高于一般人群的8倍，具有相似的临床症状和结果[16]。在实体器官移植患者中，其发病率比一般人群高7倍，致病病原体包括肺炎链球菌和革兰氏阴性杆菌[17]。在同种异体干细胞移植患者中，发病率为每年40例/ 100000例患者(比其他人高30倍)，最常见的致病微生物是肺炎链球菌[18]。

        诊断方法

        CNS感染的诊断应基于一种系统方法，包括临床症状，随时间演化，脑影像学特点和脑脊液(CSF)分析。一旦怀疑细菌性脑膜炎应留取血培养并立即抗生素治疗。专家建议在所有怀疑CNS感染的重症免疫受损患者腰椎穿刺前应行颅脑影像学检查[19]。颅脑MRI是适用于检测早期缺血性病灶、微小实质占位和脑炎症的放射学检查方法[20]。在血液动力学不稳定或体内存在非MRI兼容装置的患者中，增强CT检查是一个很好的替代方案，特别是排除需要额外侵入性治疗的颅内并发症，即脑脓肿，脑积水或脑积脓症。最近对363例次怀疑CNS感染发作的研究(包括45%的免疫受损患者)发现，根据临床症状和血液化验排除CNS感染的诊断准确度较低。这项研究表明CSF白细胞增多是区分任何CNS感染与其他诊断的最佳参数[2]。

        诊断方法的选择具有一定挑战性，以下几点值得考虑：

        (1) 免疫受损患者CNS感染的临床症状和体征可能会由免疫抑制治疗本身的作用或由于肾衰、肝衰及代谢紊乱和或药物蓄积的存在而混淆。值得注意的是，发热可能不会出现。

        (2) 在HIV感染者中，机会性CNS感染的风险取决于CD4细胞计数，在CD4细胞计数超过200/ mm 3的患者中是低的。

        (3) 在移植受者中，影响CNS的机会性感染的高峰期为移植后1-6个月[7]。

        (4) 每日低剂量复方新诺明可能不能完全预防常见的CNS感染(包括单核细胞增生性李斯特菌、刚地弓形虫和诺卡氏菌)[21]。

        (5) 在多达15%的患者中可检测到多种病毒性CNS感染，表明了主要基于血清学检测和脑脊液分析的系统诊断方案是必须的(表1)[12]。如果安全可行，脑脊液分析应筛查所有相关的病原体[20,22]。通过脑脊液PCR检测刚地弓形虫的特异性高但敏感性低(50%)，从而导致假阴性率升高[22,23]。

        (6) 对于特异性抗弓形虫治疗失败的HIV感染患者或有明显占位效应或有脑疝风险的局灶病变患者脑活检值得被探讨。对于临床表现不典型且血清学检查阴性的患者应强烈考虑早期活检[23]。I在血液病患者或实体器官移植受者中，对所有存在局灶性实质性病变(例如脑脓肿)而无神经系统外器官受累者应考虑立体定向脑活检或脑部占位的神经外科切除术，活检或手术标本行致病微生物的鉴定和耐药性检测[24]。

        (7) 从整体来讲需要考虑免疫抑制递减, 尤其是严重细菌或真菌CNS感染病例。

        脑脓肿

        脑弓形虫病

        脑弓形虫病由原生动物刚地弓形虫所致，因为潜伏组织囊肿的再活化引起。弓形虫感染最常见的临床表现是多发局灶性中枢神经系统综合征，可表现为头痛，意识状态改变(67%)，癫痫持续状态(22%)和/或局灶性功能缺损(59%)，而发热不常见(中位温度37.78℃，四分位范围，37.0-38.58℃)[6]神经系统以外的症状(如视网膜脉络膜炎，肺炎和伴多器官功能衰竭的播散性疾病)在AIDS患者中罕见，但在血液病、肿瘤和移植受者中较常见[25]。脑影像典型表现为皮层灰质或基底节多发环状增强病变，伴随水肿和占位效应。 AIDS患者局灶性神经系统疾病的鉴别诊断最常见的包括原发性CNS淋巴瘤和PML。

        在没有免疫重建炎症综合征的情况下，PML病变通常累及白质而不是灰质，无对比增强并且不产生占位效应。大多数临床医生最初仍然依赖于经验诊断，根据特异性抗刚地弓形体治疗后临床客观指标及影像学的反应可以确定诊断。标准疗法是乙胺嘧啶，磺胺嘧啶和亚叶酸，并且与替代的甲氧苄啶-磺胺甲恶唑同样有效[26]。通过有效的cART治疗增加CD4细胞计数是至关重要的。

        曲霉病

        CNS曲霉病是实体器官移植或血液病患者最常见的机会性感染之一，但在HIV患者中罕见 [7]。曲霉菌病常导致脑脓肿形成，或者更罕见的是可以导致脑梗塞，伴或不伴脑出血或脑膜炎。PCR或半乳甘露聚糖对诊断可能是有用的[24]。MRI的典型表现为环形增强病变，梗死以及来自相邻病灶的血管浸润影。CSF半乳甘露聚糖试验在高达90%的曲霉菌脑膜炎中将是阳性的，而真菌培养仅30%为阳性。此外，脑脊液真菌培养在除脑膜炎以外的CNS感染患者中通常是阴性的[27]。伏立康唑可用于中枢神经系统曲霉病的治疗。替代治疗为大剂量的两性霉素B脂质体，有关棘白菌素类药物的有效性的数据很少[28]。尽管激素能够减轻占位效应和脑水肿，但它可能是有害的，应尽可能避免应用。神经外科切除药物渗透性差的梗死脑组织可能会有助于明确诊断并改善预后 [24 ,29]。

        其它病因

        许多其他微生物在免疫受损患者中也可以导致脑脓肿，这些微生物包括结核分枝杆菌、单核细胞增生性李斯特菌、毛霉菌、丝孢菌属以及诺卡氏菌。诺卡氏菌病是一种罕见机会性感染，主要影响实体器官移植受者。最近一项多中心研究确定了在这一人群中与诺卡菌病***相关的五个因素，即：在诊断前一个月高钙调磷酸酶谷浓度、应用他克莫司、激素剂量、患者年龄及移植后住ICU时间[21]。在诺卡氏菌属中，鼻疽诺卡菌是与脑感染相关的最常见病原体。由于不同菌种间抗生素敏感性不同，在明确菌种前抗生素方案应依赖于应用对诺卡菌属所有菌种有活性的抗生素。

        脑膜脑炎

        隐球菌病

        大多数隐球菌感染是由新生隐球菌引起的，偶尔由格特隐球菌引起。CD4细胞计数小于100/mm3的HIV感染患者隐球菌感染风险最高[23]。隐球菌病通常表现为亚急性脑膜炎，伴或不伴继发的脑病，这是由于脑脊液回吸收受损导致颅内压增高所致。脑脊液的开放压会升高，超过60%的患者脑脊液压力至少在18cmH2O[30]。隐球菌病通常是一种播散性疾病，也可累及其它器官系统。脑脊液分析显示蛋白水平轻度升高，脑脊液葡萄糖水平降低或正常以及中度淋巴细胞增多。HIV感染患者很少有CSF炎症表现，但在60%-90%的患者脑脊液墨汁染色和培养中发现带有荚膜的酵母菌孢子在这些患者中脑脊液隐球菌抗原通常阳性。最近的一个随机临床试验也显示与单用等量两制霉素B而不用氟胞嘧啶相比，联合应用两性霉素B去氧胆酸盐(1.0mg/kg/day)与氟胞嘧啶可提高存活率并能加速脑脊液病原学转阴[30]。两性霉素B脂质体也是有效的并应该用于那些治疗过程中存在临床明显肾功能不全的患者中。经过2周的成功诱导治疗后(例如临床症状改善并且反复腰椎穿刺获取的脑脊液培养阴性)两性霉素B和氟胞嘧啶可停用，开始应用氟康唑巩固治疗。在最近的一个随机对照试验中，与安慰剂相比，**不能降低HIV相关的隐球菌脑膜炎的死亡率却增加不良事件发生率和致残率[31]。诊断后早期颅内压增高(> 25mmH2O)与高死亡率相关[32]，其诊断和治疗至关重要。大多数患者受益于反复腰椎穿刺，因为最近的数据表明不管初始ICP如何，这些措施可以使生存率提高69% [33]。在资源有限的环境下使用反复腰椎穿刺管理ICP的方案与历史对照相比降低了死亡率[34]。必要时脑脊液分流(最好是脑室腹腔分流)可能会持续缓解颅内高压症状。分流的需求与女性和CSF隐球菌抗原滴度升高相关[35]。

        结核性脑膜炎(TBM)

        TBM的最常见临床表现为脑膜炎的体征，即：头痛、发热、意识改变。局灶体征和颅神经麻痹是就诊时常见的表现。以淋巴细胞为主的细胞数增多、蛋白水平升高和葡萄糖水平降低是结核性脑膜炎CSF分析的标志性发现。然而，这种CSF表现是非特异性的并且还可出现多形核细胞增多为主。新开发已投入市场的分子诊断测试技术如GeneXpert MTB / RIF，在TBM诊断中具有重要作用，但与所有其他可用的测试技术一样，缺乏敏感性，不能排除此疾病[36,37]。最常见的神经影像学表现包括脑膜强化，脑积水，基底渗出，梗死和结核球[38]。

        结核性脑膜炎的治疗包括四药联合方案：异烟肼、乙胺丁醇、利福平和吡嗪酰胺，诱导期为2个月。最近测试了联合氟喹诺酮类药物和大剂量利福平的强化治疗方案，未能显示出与预后改善相关[39]。诱导期过后，异烟肼和利福平应继续应用10个月[23]。最近一个Cochrane综述支持使用激素改善治疗(静脉使用**0.4mg/kg/day)，至少在短期内可以降低死亡风险[40]。然而，激素在减少TBM遗留残疾性神经功能缺损的患者数量方面可能无效。而且激素在HIV感染并发 TBM 患者中降低死亡率的益处仍不明确。良好的预后取决于细心管理常见并发症及控制颅内压。脑积水在多达65%的患者中就诊时即已被发现并且与视力受损、颅神经麻痹和基底渗出***相关[41]。低钠血症是结脑的最常见急性并发症之一，见于45%的患者。它主要由于脑性耗盐所致并与结脑的严重程度有关[42]。结核性脑膜炎需应用有创机械通气的患者的预后很差，3个月存活率不足30%[43]。然而危重患者的预后指标尚未确定。

        结论

        免疫受损患者机会性CNS感染虽罕见但致死率及致残率高。为尽快确定最可能的诊断，必须进行系统的诊断检查。除了早期经验性或目标性抗生素治疗，积极治疗并发症如颅内高压可以提高存活率。在HIV患者中通过cART增加CD4细胞计数来恢复正常免疫力是至关重要的。在实体器官或同种异体移植患者中，降低免疫抑制的好处应与失去移植器官的风险相权衡。