低危骨髓增生异常综合征的治疗

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近20年来，大多数学者认为骨髓增生异常综合征（MDS）患者需要首先依据国际预后积分系统（IPSS）和IPSS-R进行预后风险分级。一般来说，MDS分为低危和高危，在治疗选择时首先考虑危险分级，然后根据合并疾病、年龄和是否适合移植等综合判断。然而，随着时间的推移和MDS预后评分的细化，发现通过所谓精确计算的患者病情发展与实际情况不符。在IPSS-R评分系统与美国MD. Anderson低危预测系统进行的对比中发现，其对于总生存（OS）率的预测效能较低，需要在预测系统中整合临床变量（如极严重的血细胞减少）和生物学特性，如细胞突变。在治疗方面，低危MDS治疗方法选择的余地更大。以下按照单系血细胞减少进行介绍。

一、贫血的治疗

贫血是MDS最常见的血细胞减少类型，出现在约89%的IPSS评分为低危和INT-1及IPSS-R评分为低危和极低危的MDS患者中。当出现贫血症状时应及时治疗。MDS贫血的首选治疗是红细胞生成素（ESA），尽管使用了几十年，仍然没有被认定为优先治疗选择。截至目前，没有卫生行政部门批准ESA用于治疗MDS。两个***比较观察**（EPO）、达贝泊汀（PBO）与安慰剂的安全性及有效性的随机注册试验已经完成，结果尚未公布。

在实践中，应用ESA治疗低危MDS的贫血应从固定剂量开始，而不是根据体质量调整ESA剂量。EPO和PBO最佳的治疗剂量是每周30000~80000 U和150~300 mg，皮下注射。应该使内源性EPO浓度低于500 U/L。治疗应该在依赖输血前就开始，因为早期治疗反应的概率较高，ESA的治疗反应一般在12周以内，在此之前不应评价或停药，以避免错过一些较晚出现治疗反应的情况。同时，监测ESA水平，避免波动，维持血红蛋白稳定是非常重要的，血红蛋白目标值为120 g/L，其依据是参考肾功能不全和实体瘤患者的指南建议。当血红蛋白明显上升时，可以减量ESA，逐渐以最低有效剂量维持血红蛋白水平。因此，大多数低危MDS患者（可达70%）可以对ESA治疗起反应，可以应用ESA的MDS入选标准如下：内源性EPO水平应<500 U/L（如果<200 U/L更好），未输血或输血很少（<2 U每个月），细胞遗传学正常，未见骨髓原始细胞，IPSS评分为低危或INT-1。最近的证据表明IPSS评分为低危的MDS患者可以采用上述标准，如果按照IPSS-R评分系统重新统计ESA的反应率：极低危患者为85%，低、中和高危患者的反应率分别为68%、48%和31%。其他影响因素包括低血清铁蛋白含量。以贫血为表现的伴重现性体细胞突变（SF3B1、TET2、ASXL1和DNMT3A）的一组低危MDS经观察对ESA无反应，而不管其突变克隆的大小，而伴>2个上述突变的MDS患者生存期较短。

ESA治疗期间，与未治疗的患者相比，MDS低危患者没有增加血栓事件，因此没有必要提前进行任何抗凝治疗，除非存在血栓形成倾向。ESA的反应时间为20~24个月，del（5q）综合征患者的反应时间相对较短。联合粒细胞集落**因子（G-CSF）和ESA可能有助于提高ESA的反应率，特别是环形铁粒幼红细胞性贫血（RARS），但目前缺乏随机前瞻性研究的支持。

1.  伴del（5q）的低危MDS

来那度胺批准用于伴del（5q）输血依赖的IPSS评分为低危或INT-1MDS患者的治疗，这些患者可伴有其他细胞遗传学异常，但在欧洲，其应用局限于伴有孤立del（5q）的IPSS评分为低危或INT-1的MDS患者，而且欧洲缺乏其他治疗方法（如EPO和G-CSF）。事实上，有证据表明，来那度胺在伴del（5q）的MDS患者输血依赖前进行治疗是有反应的。现在基于几个研究获得的疗效证据，来那度胺的用量是10 mg/d，每个月使用21 d。与5 mg的剂量相比，10 mg的剂量在使患者脱离输血和引起细胞遗传学反应方面更有效，而且使用同样安全。来那度胺获得的持续脱离输血的意义在于显著降低了急性髓系白血病（AML）的发生风险和死亡率。除了那些伴有严重肾功能不全和严重血细胞减少的患者，来那度胺可以应用于大多数伴del（5q）的低危MDS。在任何情况下，为保护肾和甲状腺功能，需调整来那度胺的剂量并配合使用G-CSF。1个疗程来那度胺治疗可以使50%的患者发生反应。来那度胺治疗伴复杂核型的MDS患者，OS较短，可能加速进展为AML。原因是由于TP53突变，这一突变在伴孤立del（5q）和复杂核型25/5的MDS患者中更常见。

尽管有上述结论，但是在ESA治疗无效后，TP53突变目前还不足以排除来那度胺治疗无反应的伴del（5q）的低危MDS。但是，伴TP53突变预示来那度胺治疗后，患者的细胞遗传学反应不佳，不能脱离输血。TP53突变是OS缩短的***预后因素。一般来说，来那度胺的治疗需要一直维持，直到无反应后停药，当来那度胺治疗无效后，可供选择的针对伴del（5q）低危MDS的治疗方案很少。一项批准的研究正在世界范围内展开，研究来那度胺治疗伴del（5q）的低危MDS是否增加AML的进展或继发肿瘤风险。

2.  不伴del（5q）的低危MDS

如前所述，虽然ESA反应率高而有效持续时间长，但是其效果一定会随着用药时间延长而衰减。不伴del（5q）的低危MDS患者如果ESA治疗失败，接下来的治疗选择很少，往往需要长期输血，而实际上生命质量（QOL）很差。美国和其他一些国家批准组氨酸甲基转移酶（HMT）用于治疗即为解决上述问题而设，但目前欧盟还没有批准。

HMT类药物阿扎胞苷和地西他滨已经作为低危MDS的一线和二线治疗药物。这两种药物可以使高达60%的患者脱离输血和血液学改善。目前还没有HMT对低危MDS的OS及反应持续时间的最终数据。发表的研究采用了HMT的标准和适应剂量，得出了明显相似的血液学进步的结果。推荐在ESA治疗无反应后采用HMT治疗，这在合并血小板减少症时也适用。既往阿扎胞苷75 mg/m2皮下注射每月用7 d和地西他滨20 mg/m2静脉滴注每月用5 d的方案被MDS临床研究协会最近的一项小剂量HMT研究取代。IPSS评分低危或INT-1的MDS、慢性粒-单核细胞白血病、MDS/骨髓增殖性肿瘤（MPN）患者接受了标准剂量阿扎胞苷或地西他滨连续每月治疗3 d，中位数为9个周期的治疗。中位随访13个月，中位OS尚未达到，反应率为61%。尽管这些结果表明，在较低危MDS的治疗效果中有限，但是伴SF3B1突变MDS的反应更明显。来那度胺已用于非del（5q）、不适合或ESA抵抗的低危MDS患者，最近的研究评价了来那度胺10 mg/d方案和PBO治疗输血依赖的低危MDS的有效性。26.9%的患者脱离输血。一组内源性EPO水平<100 U/L并接受过ESA治疗的患者中有42.5%脱离输血。通过这2个简单的变量，即进行过ESA治疗和内源性低EPO，可以更容易筛选那些可能对来那度胺有效的病例。目前没有发现体细胞突变有预测作用。

很多低危MDS患者有较低的QOL，因持续贫血，需要长期输血支持。长期输血会导致铁过载，需要排铁治疗（ICT）。ICT在MDS管理中是否合适还没有定论。然而，有证据表明，清髓性造血干细胞移植前对于输血依赖的患者进行ICT，其预期生存期>1年。不论用何种螯合剂（去铁胺或地拉罗司），回顾性研究表明其有利于延长生存期，而有10%~20%的MDS获得血液学改善。两种铁螯合剂的耐受性都不是非常好，ICT需要仔细管理以防止毒副作用发生。总之，ICT在低危MDS的治疗决策中基于以下原则，首先是输血依赖，然后是预期寿命，再次是个体的安全性和耐受性。事实上，MDS的铁过载有时不是继发于输血，而是由于铁代谢失衡引起，如MDS的RARS亚型发现铁调素水平改变引起铁过载。

二、粒细胞减少症的治疗

最新WHO分类主要依靠异常增生的程度对MDS进行分类，不同系列血细胞减少的影响减弱了，所以以前的难治***粒细胞减少症和难治性血小板减少的定义已经被单系发育异常的MDS取代。事实上，中性粒细胞减少作为单细胞减少是罕见的，其预后较好，有较低的倾向发展成AML。

发育不良的嗜中性粒细胞的内在功能缺陷，连同铁过载和低效的B细胞、T细胞和自然杀伤细胞，提示MDS更高风险的易感染性。尽管G-CSF被广泛用于发热***粒细胞减少、严重的中性粒细胞减少症，或在HMT治疗中与ESA联合应用，但是没有系统性地评价其对于OS、进展为AML，甚至防止感染的作用。总之，大多数MDS患者会因为感染被归属于高风险类别。

三、血小板减少的治疗

严重血小板减少症的发生率<20%，是直接导致IPSS评分为低危MDS患者的致命事件，其中出血居MDS相关死亡原因的第3位。出血的频率和严重程度也受到发育异常的血小板内在功能缺陷的影响而增加。严重的血小板减少有预后意义，血小板输注是高度免疫原性的，没有持久的疗效。此外，一些治疗MDS的药物（HMT和来那度胺）最初可能加重血小板减少，从而增加出血风险。一些促进巨核细胞增生和血小板功能的药物可能作为治疗MDS的选择。几种药物[白细胞介素11、重组人血小板生成素（TPO）、聚乙二醇化重组人巨核细胞生长因子和白细胞介素6]对MDS的治疗作用正在研究中。

AMG-531（romiplostim）是一种多肽TPO模拟剂，由一种肽和抗体合成二聚体，可以通过TPO受体**PLT产生，而不与TPO竞争。该药被批准用于治疗免疫性血小板减少性紫癜。其在低危MDS中显示出持久的血小板增加。romiplostim 750 mg每周皮下注射，可以增加血小板计数，减少出血事件和血小板输注。虽然因为该研究在58周发现原始细胞增加被叫停，但其AML转化率和OS率与PBO相似。与EPO类似，内源性TPO水平较低对TPO更敏感。艾曲波帕是一种口服的合成的非肽类血小板生成素受体激动剂，在结构和作用机制上与romiplostim不同，其结合跨膜和TPO受体的近膜区结构域。艾曲波帕被批准用于治疗免疫性血小板减少性紫癜和再生障碍性贫血。

目前正在进行一个针对IPSS评分为低危、伴严重血小板减少（<30×109/L）的MDS患者的Ⅱ期、多中心、前瞻性、PBO对照、单盲的研究，艾曲波帕的剂量为50~300 mg/d，逐渐加量。初步结果显示，艾曲波帕组32%的患者产生反应，血小板计数上升的中位数为（46±1）g/L（P=0.009），而PBO组是0。romiplostim和艾曲波帕已被联合应用在HMT的第1个治疗周期，用来防止血小板减少。romiplostim在阿扎胞苷和地西他滨治疗期间用来降低血小板最低点和减少出血事件。TPO可以**早期造血祖细胞活性。事实上，目前看来，其应用于无原始细胞的低危MDS是安全的。

四、全血细胞减少的治疗

免疫抑制治疗并不是治疗低危MDS的常规选择。它的毒性对老年患者产生影响，需要住院治疗，所以没有推广使用。事实上，抗胸腺细胞球蛋白（ATG）联合环孢素A（CsA）已被证明在一部分患者中获得血液学改善。当然，在2~3系血细胞减少的患者中，只有那些细胞遗传学检测正常、骨髓中没有原始细胞的患者是低危的。阿扎胞苷和地西他滨是其中一个选择，但有一部分低增生MDS具有无原始细胞、正常核型、HLA-DR阳性和STAT-3突变体的细胞毒性T细胞的特征，对ATG反应较好。IPSS评分对血液学改善无明显影响。与再生障碍性贫血不同，临床研究的结果并不总是证明免疫抑制剂对MDS的治疗有OS优势。因为高风险MDS病例和患者人群不同，这些不一致的结果必须谨慎对待。其他MDS的免疫抑制治疗方法如抗CD52抗体阿仑单抗取得了一定的成功，但到目前为止还未正式在临床应用。

五、干细胞移植

异基因造血干细胞移植仍然是低危MDS患者唯一的治疗选择。当然，这种治疗的毒性和死亡率使它不适合应用于那些预期寿命相当长和QOL较高的老年患者，但应建议某些年轻患者，当疾病较重、进展为AML风险很高时选用移植。低危MDS进行造血干细胞移植的理想时机正在分析讨论中。

来源：白血病·淋巴瘤, 2017,26(01): 8-11