儿童骨髓增生异常综合征：挑战与希望

踏**痕

来源：中华儿科杂志

骨髓增生异常综合征（MDS）包括一组恶性髓系克隆性疾病，起源于造血干、祖细胞，临床表现为外周血细胞减少、骨髓中一系或多系造血细胞发育异常、容易发展成为急性髓细胞白血病（AML）。儿童MDS非常少见，年发病率约为1.8/100万，仅占儿童造血系统肿瘤的5%以下。由于儿童MDS在临床生物学特征、治疗策略等方面与成人MDS存在巨大差异，且预后不良，故相关研究一直是儿科血液学的研究热点之一。

1999年中华医学会儿科学分会血液学组制定了"小儿骨髓增生异常综合征诊疗建议"。十几年来，国内儿科血液学同道以之为依据，开展了卓有成效的诊治与研究工作，取得了不少成绩。同时，近年来国际儿童MDS研究领域出现了许多令人振奋的研究成果。在这种形势下，儿科血液学组及时总结了国内外的研究进展，拟定了"儿童骨髓增生异常综合征诊断与治疗中国专家共识（2015年版）"（以下简称"专家共识"），以期进一步提高我国儿童MDS的诊治水平。

一、儿童MDS的精确诊断

本"专家共识"将儿童MDS的检测项目分为必检项目、推荐项目和建议项目，借此规范国内临床诊治技术，并推动基础与临床研究的进步。

1．形态学检查：

与成人MDS相同，儿童MDS最基本的特点也是血细胞发育异常的形态学改变。目前，形态学异常仍是儿童MDS的基本诊断标准之一。为更全面地掌握患儿的形态学变化情况，目前国内外各项MDS诊治指南均将骨髓活检列为必检项目。这有助于排除其他可能导致血细胞减少的因素或疾病，获取患儿骨髓内细胞增生程度、巨核细胞数量、原始细胞群体、骨髓纤维化及肿瘤骨髓转移等重要诊断与鉴别诊断信息，并在核型分析失败时通过荧光原位杂交（FISH）检出患儿携带的细胞遗传学改变。

2．MDS相关分子标志物检查：

值得注意的是，近年来，应用流式细胞术检测MDS相关抗原及其组合、采用FISH、单核苷酸多态性芯片或其他技术检测MDS相关细胞、分子遗传学改变，已成为当前国际上MDS诊治与研究中的热点与发展方向。

虽然尚未发现MDS特异性的抗原及其组合，但在通过流式细胞术详细分析患者的骨髓细胞（包括CD34＋细胞），从而辅助诊断MDS方面，近年来已取得了很大进展。Ogata等将CD34＋细胞、CD34＋B祖细胞和髓系原始细胞CD45的表达比率联合粒细胞侧向角评价，虽然MDS诊断敏感度<70%，但特异度达到90%。Mathis等提出RED评分，即检测红系异常造血相关抗原标志，如与Ogata评分相结合，诊断的敏感度和特异度可分别达到87.9%和88.9%。2009年，欧洲白血病网（ELN）MDS流式细胞术工作会议提出了MDS流式细胞术分析指南；2012年国际联盟和ELN工作组对其进行了修订。然而目前国内大多数医院包括儿童专科医院，尚未按照该项指南进行规范的MDS流式细胞术分析。这直接导致了国内MDS诊治与研究不能与国际接轨，研究结果很难获得国外学者的认可。这是我国儿童MDS领域亟待解决的关键问题之一。

随着二代测序技术的广泛应用，全基因组测序研究已发现至少111个基因存在突变，主要涉及RNA剪接、DNA修饰、染色质重塑、转录因子、DNA修复、黏合素、细胞信号传导等。最常受累基因有SF3B1、TET2、ASXL1、SRSF2、RUNX1、TP53、U2AF1和EZH2等，突变频率均>5%，SF3B1、TET2的突变频率更超过20%。尽管取得了如此巨大的进步，但MDS分子诊断中依然存在许多问题。首先，目前已发现的异常基因中，仅SF3B1基因突变与骨髓环状铁粒幼红细胞增多的相关性较为特异，约在70%的难治性贫血伴有环状铁粒幼红细胞、难治性血细胞减少伴多系发育异常和环状铁粒幼红细胞患者中可检出SF3B1基因突变，可以用于MDS的分型诊断。其他基因异常在临床分型与预后中的意义尚不十分清楚。其次，上述研究基本上是成人MDS的初步结果，在儿童MDS中，基因突变的种类、频率、分型与预后价值等方面还缺乏充足的研究证据。本"专家共识"将基因突变检测列为建议项目，正是推动这一领域研究进步的有力措施之一。

二、儿童MDS的危险度分层

国际预后评分系统（IPSS）自1997年提出以来，得到了广泛的应用。该系统由骨髓原始细胞百分比、核型、血细胞（血红蛋白、中性粒细胞、血小板）减少的数量等三项组成。IPSS的缺点是对于低危患者的预后预测不够准确，而且在此系统中细胞遗传学的权重不高，因此，2012年Greenberg等对IPSS进行了修订，包括将血红蛋白、中性粒细胞和血小板及其节点值作为***变量列出，并提出了新的MDS细胞遗传学评分标准，从而形成了IPSS－R。但是，这一分层系统的价值还需临床研究的验证与评价。

IPSS与IPSS－R都只针对初次就诊的新诊断患者，而具有细胞增殖特征、已接受过治疗的患者无法应用这两个评分系统。为此，美国M.D. Anderson癌症中心提出了MDACC评分系统，除IPSS－R包括的变量外，增加了体力状态、年龄、外周血白血病细胞数、是否曾输血等，将细胞遗传学指标简化为7号染色体改变或染色体改变≥3个。同时，由于低危患者的预后差异很大，MDACC系统还包括为低危患者制定的单独的预后评分系统。

然而，令人遗憾的是，所有这些系统主要是根据成人，特别是老年人的临床研究数据总结而成。如前所述，儿童MDS的临床生物学特征与成人MDS存在较大差异，上述分型系统在MDS患儿中的临床价值存在不确定性。另一方面，由于缺乏大宗病例的研究数据，目前还不清楚儿童MDS的主要预后评估指标。因此，急需阐明儿童MDS的预后影响因素，建立儿科特异性的危险度评估系统。

三、儿童MDS的治疗

MDS的治疗尚未形成完备的治疗体系。低危MDS患儿的治疗目标是减少输血次数，提高生活质量；高危患儿则应努力延长生存期，并延缓转化为急性白血病的进程。MDS的治疗方式主要有支持治疗、免疫调节治疗、去甲基化药物治疗、异基因造血干细胞移植、免疫抑制治疗等。对儿童MDS不建议进行化疗，因其对患儿的预后无明显改善。

1．异基因造血干细胞移植：

这是现有条件下唯一能治愈MDS的方法。因此，虽然出现了多种表观遗传学靶向药物，但干细胞移植仍然受到广泛的关注。对于儿童MDS[包括难治性血细胞减少症（RCC）、难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）和RAEB向白血病转化或转化中的RAEB（RAEB－t）]，减低强度的预处理方案（RIC）可能导致患儿预后变差，包括复发率和死亡率增高。而最近Inagaki等的研究提示，RCC采取RIC方案，患儿的预后并未受到影响，甚至更好，说明RIC方案可能仅适用于RCC患儿，对于危险度较高的RAEB和RAEB－t可能不适合。

MDS干细胞移植的另一个关注重点是最佳移植时间点的选择。对于中危－Ⅱ和高危患者，在确诊后应尽快进行移植；而对于低危或中危－Ⅰ的患者，应尽量延后干细胞移植，但在患者由低危向中危－Ⅰ进展或从低危向中危（IPSS评分系统）转化时，则是进行移植的最佳时机。

2．MDS的药物治疗：

总的治疗原则是，对于只有红细胞或血小板减少的低危患者，可以采用红系**因子及生长因子或血小板受体激动剂（如Romiplostim、艾曲波帕）治疗；但对于粒细胞减少的MDS患者，不建议使用粒系集落**因子治疗。如红系**因子治疗无效，可以使用来那度胺或新型药物（如选择性三磷酸腺苷竞争性p38 MAPK抑制剂Scio－469、p38 MAPK/Tie2激酶抑制剂ARRY－614、谷胱甘肽类似前体物谷胱甘肽转移酶抑制剂Ezatiostat、可溶性活化素受体2A型IgG－Fc融合蛋白Sotatercept等）进行治疗。对于多系均出现病态造血的低危患者，首先应选择免疫抑制剂，如抗胸腺细胞球蛋白、环孢素A等；如无效，可选择小剂量去甲基化药物，如阿扎胞苷、地西他滨等。对于高危患者，应首选去甲基化药物进行治疗，联合应用组蛋白去乙酰基酶抑制剂（如Vorinostat、Pracinostat等），可产生明显的协同效应，并尽快进行造血干细胞移植。如去甲基化药物治疗失败，还可采用西罗莫司抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白途径激活，采用硼替佐米抑制蛋白酶体途径激活，祛铁治疗以去除铁过载。

尽管已在成人MDS显示出令人欣喜的结果，但是对于儿童MDS，无论造血干细胞移植还是去甲基化、抑制去乙酰化、免疫调节药物都仍处于研究阶段，其有效性、安全性尚需要更多的临床研究进行验证或支持。

四、未来与希望

儿童MDS在临床生物学特征、遗传变异的类型与频率、治疗方式、预后等方面与成人MDS存在很大不同，多数成人的研究结论不能简单套用到儿童MDS来。儿童MDS的发生率较低，病例数少，单中心研究很难获得足够的病例，而且国内各医院的实验室技术水平、临床诊疗水平也参差不齐，这也为研究增加了很大的难度。

令人感到鼓舞的是，2008年由首都医科大学附属北京儿童医院牵头成立了中国儿童白血病协作组（CCLG），包括了全国10余家三甲医院，共同开展儿童急性淋巴细胞白血病的多中心研究，取得了显著的成绩。自此之后，其他全国性的多中心协作组相继成立，MDS必将成为各协作组的重点研究方向之一，从而突破病例数少的瓶颈，为开展儿童MDS相关研究，如细胞、分子遗传学与危险度分型、确定关键预后因素、新药临床试验等提供最基本也是最重要的条件。

同时，推动第三方临床检测机构的建立与发展已在国内医学界达成共识，高水平检测服务机构不断涌现。这些机构往往具备市场化的服务模式，能提供紧跟国际发展前沿的检测项目，这为MDS等儿童血液肿瘤疾病的分子诊断与分型提供了有力的支撑。未来应不断优化与提升质控水平，保持与各协作组的密切合作，共同推动中国儿童MDS的诊治与研究水平迈上一个新的台阶。

"儿童骨髓增生异常综合征诊断与治疗中国专家共识（2015年版）"涵盖、整合了当今国际上MDS诊治研究的最新进展，同时也兼顾国情，具有很强的先进性与可操作性。然而，从中也不难看出，儿童MDS的诊治仍面临许多挑战，广大儿科血液病医师与研究人员依然任重而道远。

来源：中华儿科杂志，2015