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[临床经验交流] 随机对照临床研究与统计分析:试验及统计学分析在临床医学应用中存在的问题(转摘)

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发表于 2017-2-27 07:04 | 显示全部楼层 |阅读模式

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本帖最后由 anne医生 于 2017-2-27 07:04 编辑

随机对照试验及统计学分析在临床医学应用中存在的问题
贺佳 来源:第二军医大学学报
随机对照试验( RCT) 研究被认为是临床治疗试验中论证强度最高的试验方法,可为临床实践提供真实的科学依据, 引导临床医师在实践中做出正确的决策。
一、RCT 的设计及常见问题
笔者1998 年曾组织在校研究生对国内医学期刊 中统计学方法的应用情况进行调查,应用试验(实验) 设计的文章约占1/ 4(24. 17 %) ,但严格遵循试验设计 原则的文章数量不多。王家良教授 [ 6] 抽样调查了 1985~1996 年 35 种中华医学会系列杂志发表的 RCT 的研究论著,共计164 篇,其中交待了随机分组 方法者仅为15. 2 %;交待了随机分组方法,但有错误 者为5. 5 %;竟有79. 3 %的论著提到研究为随机对照 试验,但文中根本未见关于随机分组方法与方式的叙 述。RCT 研究的报告质量不尽如人意。不恰当的试 验设计使治疗的效果产生偏倚,这种系统偏差正严重 损害了RCT 本可摒弃系统偏差的特征 [ 7] 。 RCT 的设计原则是随机化、对照及重复(样本 量) 的原则 [ 2 ,8 ,9 ] 。
随机化的原则是指每位受试者都有同样的机会 进入不同的试验组或对照组中。“随机”不等于“随 便”或“随意”。
随机化可通过随机数字表或计算机 软件实现。未经过随机化分组的研究通常会产生偏 倚,更为严重的是,统计学方法不能直接分析有偏倚 的数据,因为统计学分析方法是建立在随机化原则 基础之上的,统计学方法不能弥补先天不足。实际 中常常存在着“随机”概念的误用或滥用情况。有的 研究将医生分为两组,患者就诊时碰到哪组就接受 对应的治疗,这不是随机,因为医生与患者都可以进 行选择,而随机是指医生和患者无法进行选择。非 随机化的结果就是夸大或缩小了疗效,无法获得真 实的结果。为避免出现实施偏倚,必须限制患者和 医护人员对分组情况的知晓,随机化隐藏和双盲就 是针对这种偏倚设计的。随机化隐藏是指随机是隐 蔽的、不公开的, 患者和研究者是不知道分组情况 的,具有隐蔽性。如果随机不隐藏,将夸大或缩小疗 效。盲法是指患者及与治疗有关的人员不知道患者 用药的真实情况,其中双盲是高质量的 RCT 所必备 的要素,是避免测量偏倚的重要手段。
对照的原则就是使对照组与试验组的非处理因 素相同,抵消其影响,使处理的效应得以显露,使处 理因素和非处理因素的差异可以有个科学的比较。 对照组的选择,一定要是公认、安全、有效、法定的治 疗方法,这时试验组与对照组比较进行非劣效性或 等效性检验。安慰剂也可用来做对照,这时的检验 需做优效性检验。选安慰剂做对照容易显示统计学 意义,且所需样本量较少。但安慰剂对照有时存在 伦理学问题,需谨慎采用。一般功能性消化不良、精 神科疾病、有自愈倾向的疾病(如伤口愈合) 、目前没 有有效治疗药物的疾病等,可考虑采用安慰剂做对 照。实践中曾碰到,应该选择安慰剂为对照的,评价 伤口愈合的药物,却以不符合伦理学为借口,而不采 用安慰剂为对照,结果无法证明试验药物的疗效,最 终未通过国家食品药品监督管理局的评审。
关于重复的原则,样本量究竟多大才合适? 这 是个令研究者非常关注的问题,应根据统计学原理 计算要达到试验预期目的所需的病例数。我国临床 试验法规中规定了临床试验的最低样本数,但同时 指出必须符合统计学要求 [ 10 ] 。若试验设计的样本 量过小,则代表性差,下结论缺乏依据;若样本量过 大,增加了工作量,造成了不必要的浪费。只要能下 结论, P 值小于 0. 05 ,样本量越小越好。就临床试 验来说,若设计的是试验组与安慰剂比较,进行优效 性检验,则所需样本最少,但可能有伦理学问题;若 设计与阳性药比较, 做非劣效性检验, 所需样本较 少;若设计与阳性药比较,做等效性检验,所需样本 最多。临床试验中经常看到,不管做什么试验,样本 量都是试验组和对照组各 120 例,导致研究结果得 不出结论,两组比较既不是优效性也不是非劣效性, 得不到证据,浪费了大量的人力、物力、时间和经费。
二、RCT 研究中统计学方法的误用
1964 年,英国著名统计学家 Yates 和 Healy 曾提 醒: “非常痛心地看到,因为数据分析的缺陷和错误, 那么多好的生物研究工作面临着被葬送的危险。”据 国外对20 世纪60~80 年代医学期刊上所发表论文 的调查,有统计错误的论文的比率在 20 %~72 %之 间。第四军医大学1996 年对4 586 篇医学论文的调 查显示,统计分析误用率达55. 7 % [ 2] 。军事医学科学院胡良平教授的调查结果显示,统计学误用率约为 88. 0 %(315/ 358) 。笔者1998 年组织在校研究生对医 学期刊中统计学方法的应用情况进行了调查,结果显 示统计学分析方法的误用率在20 %左右。
1.统计学方法的误用
虽然医学研究人员都学 习过统计学知识,有的研究者曾多次学习医学统计 学,但在实际应用中,用错的实例不在少数。如果所 选用的统计分析方法是错误的,其结论常常是歪曲 事实的或者是彻底错误的。
从大量的 RCT 研究中, 笔者观察到统计方法应用错误的具体表现是:
(1) 统 计表绘制不规范,表中层次不清,结构混乱;
(2) 统计 图的图形选择错误, 条图、线图混淆;
(3) 相对数的 率、比混淆;
(4) 统计学分析方法选择错误,应该用方 差分析的应用了 t 检验,应该用秩和检验的应用了 t 检验,应该用协方差分析、重复测量设计的方差分析 的而没有采用,应该用多元分析的仅采用了单因素 分析等等。有些研究,由于统计学分析方法应用错 误,导致结果、结论错误,非常可惜。
更有甚者,有些 人根本不进行统计学分析,即直接写上 P < 0. 05 ,没 有写出统计学方法的具体名称,而有的虽然写出了 统计学方法,却将计量资料写成用χ 2 分析,计数资 料用 t 检验分析。另外,应用什么统计学方法开始 要规定好,不能到时再说,应该事先规定而不是事后 选择,有的研究者,将同一份资料用不同的统计学方 法去分析,选择能得出 P < 0. 05 的那种方法。统计 学不是数字游戏,数据分析必须遵循统计学原则。
2 .对统计学结果的错误理解
统计学的 P 值是 神秘的,不少人将研究的成败就寄托在这个 P 值 上。P 值的含义就是拒绝原假设犯错误的概率,也 就是下结论为优效、等效和非劣效时犯错误的概率。 通常 P 值以0. 05 或0. 01 为界,现在都采用统计学 软件计算,应该写出确切的 P 值,这样可以更好地 判断结论的可靠性。值得注意的是,实际中常常有 人理解, P 值越小,所比较的组别之间差别越大,这 是错误的,必须引起高度重视。正确的理解是, P 值 越小,拒绝假设的理由越充分,越可以下“差别有统 计学意义”的结论。还有人将 P < 0. 05 理解为有显 著差异, P < 0. 01 有非常显著的差异,都是错误的。 在统计学上没有量的区别,只判定有没有统计学意 义,因为 P 值的大小与它的样本量有关,样本量越 大, P 值越小。描述假设检验结果不仅要写出 P 值,同时还应写出统计量是多少,附上可信区间。假 设检验和可信区间同时呈现,才能更好地理解和解 释结果。同时,还应指出所用的统计学分析软件,注 意统计分析软件的合法性。
实际中经常看到,完成一项试验后,经两组比较, P> 0. 05 ,认为两组疗效相当,这是非常错误的,必须 引起高度重视。这时还需要考虑把握度,若把握度 低,则需要扩大样本。如果试验组与阳性对照组进行 比较,统计学检验的目的就是等效性或非劣效性(不 比对照组疗效差) 试验,计算方法不同,但若下结论为 等效或非劣效性,需要得出 P < 0. 05。因此,需要强 调的是,统计结果的解释应着重考虑其临床意义。
值得注意的是统计学结果与医学结论矛盾的情 况,实际情况时两组间疗效有差别, 但由于样本量 小,统计学可能得出差别无统计学意义的结论,这时 需要扩大样本。但当样本量非常大时,即使比较组 之间疗效差别非常小,也可能得出有统计学意义的 结论,而该结论却无临床实际意义。所以,统计学结 论与医学结论可能出现不一致。故笔者在此提醒科 研工作者,不要迷信于统计学的“P”值,将精力放在 获得小的“P”值上,而应该将重点放在严格、科学的 设计,正确的统计学分析上。
2003 年8 月我国颁布的《药物临床试验质量管 理规范》( GCP) 中提到 [ 11 ] ,临床试验资料的统计分 析过程及其结果的表达必须采用规范的统计学方 法。临床试验各阶段均需有生物统计学专业人员参 与。所以,统计学思想应该贯彻于医学科研实践的 始终。
[ 参 考 文 献]
[ 1 ] 李 强. 临床疗效研究的金方案[ J ] . 世界华人消化杂志, 1999 ,7 :6972698.
[ 2 ] 徐勇勇 主编. 医学统计学[ M] . 2 版. 北京:高等教育出版社, 2004 :7.
[ 3 ] The CONSORT Group. The CONSORT statement : revised rec2 ommendations for improving t he quality of report s of parallel2group randomised t rials [J] . Lancet , 2001 , 357 :119121195.
[ 4 ] De Angelis C , DrazenJM, Frizelle FA , et al . Clinical t rial reg2 ist ration: a statement f rom t he International Commit tee of Medical Journal Editors[J] . JAMA , 2004 , 292 :136321364.
[ 5 ] 李幼平,吴泰相,李 静,等. 创建中国临床试验注册和发表机 制的联合宣言[J] . 第二军医大学学报,2006 ,27 : Ⅰ2Ⅱ.
[ 6 ] 王家良. 重视科研设计提高临床科研质量[J ] . 中华眼科杂志, 1999 ,35 :1672168.
[ 7 ] Grimes DA , Schulz KF. An overview of clinical research: t he lay of t he land[J] . Lancet ,2002 , 359 : 57261.
[ 8 ] Int ernational Conference on Harmonisation of Technical Re2 quirement s for Regist ation of Pharmaceutical s for Human Use. ICH Harmonised T**artite Guideline E9. St atistical Principles for Clinical Trial s[ G/ OL ] . 1998202205. ht tp :/ / www. ich. org/ cache/ compo/ 276225421. ht ml
[ 9 ] 国家药品监督管理局. 药物临床试验质量管理规范[ EB/ OL ] . 2003208. ht tp :/ / www. sda. gov. cn/ cmsweb/ webportal/ ・ 700 ・ 第二军医大学学报 2006 年7 月,第27 卷 W53384/ A34639009. ht ml
[ 10] 国家药品监督管理局. 新药审批方法[ EB/ OL ] . 2003208. ht2 tp :/ / www. sfda. gov. cn/ cmsweb/ webportal/ W53384/ A61246595. ht ml
[ 11] International Conference on Harmonisation of Technical Re2 quirement s for Regi station of Pharmaceutical s for Human Use. ICH Harmonised T**artite Guideline E6 ( R1) . Guideline for Good Clinical Practice[ G/ OL ] . 1996205210. ht tp :/ / www. ich. org/ cache/ compo/ 276225421. ht ml
(根据文章内容整理,内容有删减)

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