DNMT3AR882突变促进了急性髓系白血病的耐药性

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急性髓系白血病( AML) 的特点是髓系干细胞异常增殖和分化受阻。AML患者在治疗效果和长期生存方面具有明显的异质性，对于蒽环类等主要的化疗药物容易产生抗药性，影响疗效和长期生存。最近发表在nature medicine上一篇文章报道，DNMT3A突变能够通过影响核小体重构在促进AML化疗药物抗性中发挥重要作用。
       作者临床研究发现，在白血病患者中常常发生DNMT3A突变（DNMT3AR882），当对DNMT3AR882突变的AML患者给予标准剂量的柔红霉素治疗时，其疗效较差且容易复发。研究还发现，DNMT3AR882突变能够引起造血干细胞异常增生，并且和Flt3ITD以及Npm1c 的基因突变共同促进AML发病，促进AML患者对蒽环类化疗药物的耐药性。作者通过体外实验还发现，发生DNMT3AR882突变的AML细胞对于化疗药物柔红霉素具有较弱的敏感性。DNMT3AR882突变AML细胞系(OCI/AML-3 和SET-2) 与未发生突变细胞系(OCI/AML-2)相比，突变细胞系对于柔红霉素具有较强的抗性，进一步证实了DNMT3AR882突变在AML耐药中起着关键作用。
为了进一步研究DNMT3AR882突变调控AML化疗药物耐药机制，作者实验发现，正常情况下，化疗药物柔红霉素能够通过抑制II型DNA拓扑异构酶，导致DNA断裂。而DNMT3AR882突变能够减弱CHK1的磷酸化，减少γH2A.X 和 p53 的磷酸化修饰并且抑制细胞凋亡通路。DNMT3AR882突变AML细胞给予化疗药物能够影响核小体结构和染色质重构，从而促进化疗药物的耐药性。此外，DNMT3AR882突变能够通过抑制组蛋白分子伴侣SPT-16的募集，从而影响核小体结构和染色质重构，在AML耐药性中发挥重要作用。
        该研究为急性髓系白血病耐药机制的研究提供新的理论基础，为AML的治疗提供新的靶点，对于克服AML耐药具有重要的意义。
【文章来源】微信Medical Research