[诊所故事] 不简单的药物过敏...（2017-01-28结果公布）

踏**牛

病       例;    女，20岁，学生

主       诉;    面部肿胀和吞咽困难3天.

现 病  史;    患者5天前因扁挑体炎症服用清开灵颗粒及头孢氨芐片一天后出现面部肿胀和吞咽困难就诊。

既 往  史    ;既往体健,否认高血压及糖尿病史,无家族遗传病史,无药物食物过敏史;

查       体;    T 37.3℃       P 75次／分      R 19次／分      Bp 118/78mmHg     发育正常，营养中等，平卧位，体检合作。全身皮肤无黄染、紫癜。口面部肿胀，眼睑无水肿，结膜无充血，巩膜无黄染，右颈淋巴结稍大,无压痛，咽部无充血。颈软，无颈静脉怒张，未闻血管杂音，气管居中，甲状腺不大。胸部无畸形，呼吸运动对称，呼吸音清晰，未闻及干湿啰音。心界不大，心律75次/分，窦性心律，腹平软，无压痛及反跳痛，无包块，肝、脾未触及.其它余(-) .

辅助检查;

         血常规大致正常,
         血沉 17mm/h;

初步诊断:  药物过敏
  治  疗:   给予抗过敏治疗后临床症状好转出院
  
问题来了;  患者出院后3天,出现了呼吸窘迫症状.

  给予胸片检查可见

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1,请分析诊断

2,进一步检查

3,呼吸窘迫查因

4,治疗方案

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请各位战友积极参与讨论
积分鲜花送不停

D****2

1,请分析诊断
   胸部X-线：双侧肺门区可见巨大肿块，边缘清楚。
   诊断：胸腺瘤？
         淋巴瘤？
2,进一步检查
    胸部CT或胸部强化CT
3,呼吸窘迫查因
     巨大肿块压迫气道造成阻塞（药物过敏可以排除）
4,治疗方案
   根据诊断结果确定治疗方案。

踏**牛

Derui0162 发表于 2017-1-18 20:51
1,请分析诊断
   胸部X-线：双侧肺门区可见巨大肿块，边缘清楚。
   诊断：胸腺瘤？

感谢您参与讨论！期待您的精彩！

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各位战友都很谦虚，走过看看什么也没有留下，那就在Derui0162老师之后兄弟在抛出自己的砖吧，希望各位看官不要总是路过
对于这个病例看到醒目的患者出院后3天,出现了呼吸窘迫症状，当时就首先想到了心衰，但一个20岁的学生，既往没有其他心脏、肺部疾病病史，查体也没有心脏杂音没有先心病依据，那心衰的原因是什么？在从影像学看如下图（43为本病例胸片，46为心衰胸片）

从病史、症状、体征、胸片都不支持心衰诊断

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再来看病史，20岁女学生，既往体健，患者5天前因扁挑体炎症服用清开灵颗粒及头孢氨芐片一天后出现面部肿胀和吞咽困难就诊，似乎这时候考虑药物过敏无懈可击。但在查体是全身皮肤无黄染、紫癜（既然是药物过敏为何没有常见的皮疹等表现？）。主要表现却是口面部肿胀，右颈淋巴结稍大（这个是由于扁桃体炎所致？），带着这一系列问题再来看这个胸片：胸片可见双侧胸腔靠近纵隔类圆形高密度影，与肺组织边界清楚，病灶远端肺组织没有明显不张，也未见明显毛刺，加之双侧胸腔都有、右侧更巨大，考虑来源于纵隔，非肺组织来源。

v纵隔前为胸骨，后为胸椎，上接颈部，下止膈肌。纵隔内含：心脏大血管、气管、食管、胸腺、胸导管、神经、淋巴管等组织
各肿瘤常见特点为：

1.神经源性肿瘤：多起源于交感神经,少数起源于外围神经，多位于后纵隔脊柱旁肋脊区内，单侧多见，一般无明显症状，压迫神经干或恶变侵蚀时可发生疼痛。良性的有神经节细胞瘤、神经鞘瘤和神经纤维瘤，恶性的有神经母细胞瘤、节细胞神经母细胞瘤、恶性神经鞘瘤及神经纤维肉瘤。有时见软组织肿块与椎管内通过椎间孔相连病灶呈哑铃状相应椎间孔扩大。本患者双侧胸腔巨大病灶，若为神经源性肿瘤为何没有胸背部疼痛不适？
2.淋巴瘤：多见于前纵隔，发生于后纵隔者少见，CT可见纵隔内分叶状软组织病灶，多伴有纵隔、肺门淋巴结多发肿大。
3.畸胎瘤：发病年龄轻，多为实质性，内含大小不同，数目不等的囊肿，囊壁常有钙化片，内有来自内、中、外胚层的组织：如毛发、皮脂、牙齿、神经组织、腺体、支气管、肠壁等组织。本患者胸片未见明显高密度的骨组织、低密度的脂肪组织。影像学依据不足。

4.纵隔囊肿：包括支气管、食管、心包囊肿，在影像学表现为类圆形水样密度、密度均匀的病灶。

5.胸骨后甲状腺肿和胸腺瘤：常见于上纵隔。胸腺瘤呈椭圆形阴影或分叶状，边缘界限清楚．多为良性，包膜完整，一般体积较小，部分患者可以合并重症肌无力。

回顾了这些，再回头看病史，口面部肿胀，右颈淋巴结稍大，加之纵隔实质性病灶，似乎只有用纵隔肿瘤来解释，由于纵隔肿瘤压迫压迫头面部静脉导致回流受阻头面部肿胀，那20岁，颈部淋巴结肿大似乎指向了淋巴瘤，纵隔内多发性淋巴结肿大、相互融合造成双侧胸腔的巨大占位性病灶，病灶压迫肺组织、气管出现了呼吸窘迫。

经过上述分析，个人考虑淋巴瘤可能性大

建议行胸部CT、肿瘤血清学检查

请各位战友继续发言

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请踏青老师及时公布结果

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答案已经公布，连接为https://bbs.iiyi.com/forum.php?mod=viewthread&tid=3377623#lastpost

最后诊断非霍奇金淋巴瘤，患者5天前因扁挑体炎症服用清开灵颗粒及头孢氨芐片一天后出现面部肿胀和吞咽困难就诊，似乎这时候考虑药物过敏无懈可击，但是当时诊断可能就存在错误，患者颜面部水肿、吞咽困难就是纵隔淋巴结肿大压迫上腔静脉和食管所致。


感谢各位老师参与，积分鲜花已经送出
以下为近年非霍奇金淋巴瘤各类型诊治进展
希望大家对于大家有用

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套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识（2016年版）

套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma， MCL）是一种B细胞淋巴瘤亚类，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的6%～8%。由于其独特的组织形态学、免疫表型及细胞遗传学特征而广受关注。随着研究的深入，MCL的生物学行为、诊断标准、治疗原则等均已较成熟。由于临床少见，国内对MCL的研究尚处于初期阶段，对其诊断和治疗存在认识的不统一性和不规范性，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会以及中国抗淋巴瘤联盟组织国内相关的血液肿瘤与血液病理学专家经过多次讨论，制订本版中国MCL诊断与治疗专家共识，供相关医务工作者临床应用参考。



一、定义



MCL是起源于淋巴结套区的B细胞淋巴瘤，细胞遗传学t（11；14）（q13；q32）异常导致Cyclin D1核内高表达是其特征性标志；患者以老年男性为主，结外侵犯常见，兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈性特点。



二、诊断、鉴别诊断、分期和预后



（一）诊断




1．MCL的临床特征：




中位发病年龄约60岁，男、女比例为2~4∶1。80%以上的患者诊断时处于疾病晚期（Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期），表现为淋巴结肿大、肝脾肿大及骨髓受累，其他常见的结外受累部位为胃肠道和韦氏环，部分患者有明显的淋巴细胞增多，类似于慢性（或幼）淋巴细胞白血病。应用流式细胞术检测则几乎所有患者均有外周血/骨髓受累。



2．组织形态学特征：



MCL主要发生于淋巴结或脾脏滤泡的套细胞区。典型的MCL常由形态单一、小到中等大小淋巴细胞构成，核不规则，染色质浓聚、核仁不明显，胞质较少。10%～15％的MCL细胞形态呈"母细胞样变" ，母细胞变异型又可分为经典性母细胞变异型和多形性母细胞变异型，这些患者临床侵袭性较高，预后差。



组织病理学表现为淋巴结呈弥漫性、结节状、套区型或少数的滤泡性生长模式。少部分患者仅仅侵犯淋巴结套区的内套层内或仅表现为套区变窄，称之为原位套细胞肿瘤（ISMCN）。



3．免疫表型特征：



瘤细胞为单克隆性B淋巴细胞，表达成熟B细胞相关抗原。典型的免疫表型为CD5、CD19、CD20阳性，CD23和CD200阴性或弱阳性，CD43阳性，强表达sIgM或IgD，但CD10、CD11c和BCL6常阴性。我国MCL患者CD23阳性率近50%，高于国外报道，而sIgM阳性率仅50%，低于国外报道。免疫组化染色几乎所有患者均Cyclin D1和BCL2阳性（包括少数CD5阴性MCL）。Cyclin D1核内强阳性是MCL特异性的免疫标志，少部分患者Cyclin D1阴性，但Cyclin D2或Cyclin D3阳性，SOX11阳性。



值得注意的是Cyclin D2、Cyclin D3在其他B细胞淋巴瘤中也表达，不具有特异性，SOX11在其他类型的惰性B细胞淋巴瘤中不表达，故其阳性对MCL具有一定特异性，是Cyclin D1/t （11；14 ）阴性MCL患者的重要诊断性标记。



4．细胞及分子遗传学特征：



染色体t（11；14）（q13；q32）异常导致CCND1基因与免疫球蛋白重链（IGH）基因易位被认为是MCL的遗传学基础，见于95％以上的MCL患者。该遗传学异常导致细胞周期蛋白Cyclin D1高表达，引起细胞周期紊乱，从而导致发病。<5%的MCL患者可无t（11；14）异常，但常伴有Cyclin D2或Cyclin D3过表达，55％可伴有CCND2基因重排，主要与免疫球蛋白轻链基因发生易位。



80％以上的MCL继发其他遗传学异常，包括获得性异常：3q26（31%~50%）、7p22（16%~34%）和8q24（17%~19%，MYC ）；以及缺失性异常：1p21-p22（29%~50%）、6q23-q27 （23%~36%）、9p21 （10%~ 36%）、11q22（21%~57%）、13q12-q13 （43%~54%）、13q14-q34 （25%~55%）和17p13-pter （22%~ 45%）。12三体也可见于25%的患者。荧光原位杂交技术（FISH）检测1/3的MCL患者可出现MYC基因获得/扩增和（或）TP53基因缺失。



5．诊断与分型：



（1） 诊断：



主要依据典型的组织形态学特征、B细胞免疫组化Cyclin D1核内阳性和（或）t（11；14）（q13；q34）异常。如因各种原因无法进行组织学检查，而肿瘤细胞免疫表型符合典型MCL、常规染色体核型分析或FISH检出t（11；14）（q13；q32）异常亦可诊断MCL。



如果组织形态学特征符合典型MCL表现，但Cyclin D1和t（11；14）（q13；q32）均阴性，则应该加做SOX11，如果SOX11阳性，在两位有经验的病理学家一致同意的情况下亦可诊断MCL。



（2）分型：



MCL诊断后应进行分型：①经典型MCL，即呈侵袭性过程的MCL，占MCL的绝大部分。②白血病样非淋巴结性MCL，即所谓惰性MCL，评判可参考如下标准：a．临床上惰性起病，白血病性表现，脾大而淋巴结不大；b．生物学特点：非复杂核型，免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因突变，无TP53基因突变或缺失，不表达或低表达SOX11。③ISMCN，指Cyclin D1阳性的B细胞局限于滤泡套区的内套层，并未达到MCL的诊断标准。ISMCN常常偶然被发现，有时与其他淋巴瘤共存，可呈播散性表现，但很少出现进展。



（二）鉴别诊断



主要和其他的B细胞淋巴增殖性疾病进行鉴别，尤其是慢性淋巴细胞白血病，具体请参考《中国B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识（2014年版）》。



（三）分期



按照Ann Arbor分期系统分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。



（四）预后



广泛应用于侵袭性淋巴瘤的国际预后指数（IPI）对MCL预后判断效能较差。目前临床上普遍采用简易套细胞淋巴瘤国际预后评分系统（MIPI ）对MCL进行预后分层（表1 ）。

         



表1  简易套细胞淋巴瘤国际预后评分系统（MIPI ）



生物学指标：代表细胞增殖指数的Ki-67阳性率被认为是MCL的最主要生物学预后指标，并***于MIPI之外。其他的生物学指标包括细胞遗传学异常如del 17p或TP53突变、MYC基因获得/扩增等，但这些指标均与Ki-67相关以及母细胞变异型细胞形态等相关。故Ki-67是MCL最重要的生物学预后指标，Ki-67目前较为公认的有预后意义的阳性标准为>30%。



结合Ki-67指数和MIPI评分系统能将MCL患者进一步分为不同预后的四组，这种联合评分系统（MIPI-c，表2）在年龄≥65岁、<65岁以及是否接受大剂量阿糖胞苷治疗患者中均具有良好的区分度，值得推荐。

        



表2  结合Ki-67指数的联合MIPI预后评分系统（MIPI-c）



三、治疗



（一）  治疗指征



ISMCN不需要治疗。惰性白血病样非淋巴结性MCL，如果没有治疗指征[参见中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2015年版）]可以先采取观察等待的策略。经典型MCL绝大部分应在诊断后即开始治疗。



（二）治疗前评估



治疗前（包括复发患者治疗前）应对患者进行全面评估，应至少包括：



1．病史和体格检查（特别是浅表淋巴结合肝脾大小）。

2．体能状态评分：ECOG。

3. B症状：盗汗、发热、体重减轻。

4．实验室检查：三大常规，肝肾功能，血LDH、β2-微球蛋白。

5. HBV、HIV检测。

6．病理检查：①淋巴结病理＋免疫组化；②骨髓活检＋免疫组化＋流式细胞术分析免疫表型；③染色体核型和FISH技术检测t（11；14）（q13；q32）。

7．影像学检查：①推荐全身PET-CT检查或颈、胸、全腹部增强CT检查；②胃肠道受累时进行胃肠内镜检测，Ⅰ～Ⅱ期患者建议常规进行胃肠内镜检查；③母细胞型或考虑中枢神经系统受累时进行腰椎穿刺及磁共振成像（MRI）检查；④心脏彩超（左室射血分数）或多门控探测（MUGA）扫描：考虑应用蒽环类方案化疗时。



推荐有条件的单位进行IGHV突变检测以及FISH检测TP53和MYC异常。



（三）一线治疗




流程如图1。





图1  初治套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗流程



1．Ann Arbor Ⅰ～Ⅱ期：



对于少部分非肿块型且不伴不良预后因素的早期患者，可采取类似于滤泡淋巴瘤的治疗策略，先行免疫化疗后进行受累野放疗（30~ 36 Gy），患者有望长期生存。



对于伴有巨大肿块（≥10 cm）/高肿瘤负荷或伴不良预后因素（如Ki-67阳性率>30%）的患者，建议按照晚期（Ⅲ～Ⅳ期）进行治疗。



2．Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期：



晚期患者的治疗需要依据患者的年龄、一般状况或并发症情况进行分层治疗（表3）。

         






表3  初治套细胞淋巴瘤诱导治疗方案



对于年龄≤65岁或一般状况较好、适合自体造血干细胞移植（ASCT）的患者，应选择含中大剂量阿糖胞苷的方案诱导治疗，缓解后进行ASCT巩固。联合利妥昔单抗（R）治疗可进一步获益。表3中的4个方案推荐等级相同，其中HyperCVAD/MA和MCL2方案不良反应较明显，耐受性较差，对年龄较大患者应慎重选择并加强支持治疗；R-CHOP/R-DHAP序贯ASCT的治疗方案是近年来临床研究采用较多的方案。



而对于年龄>65岁或一般状况较差、不适合ASCT的患者，则应选择不良反应较小、耐受性较好的方案进行联合化疗，联合利妥昔单抗化疗可提高患者长期生存率。其中VR-CAP、B-R和CHOP-R是较常用的方案（表3），有临床研究表明B-R方案优于R-CHOP方案，且不良反应较小。由于苯达莫司汀尚未在国内上市，克拉屈滨联合利妥昔单抗可以作为一个替代选择。



3．维持治疗：



对于年龄>65岁的患者，R-CHOP治疗缓解后予以R维持治疗（375 mg/m2，每2~3个月1次维持2年或至疾病进展）可进一步改善总生存，但来自StiLNHL7-2008研究的初步结果提示，对于接受B-R方案诱导化疗的老年初治患者，R维持治疗并不能进一步获益。而对于年轻患者移植后予以R维持（375 mg/m2，每2个月1次，共3年）可显著延长无进展生存（PFS）期，因此MCL患者治疗缓解后建议予以利妥昔单抗维持治疗。目前正在探索BTK抑制剂依鲁替尼（Ibrutinib ）、来那度胺等的维持治疗效果。



（四）挽救治疗



复发患者尚无统一的治疗推荐，需要结合患者之前的化疗方案、治疗反应、反应持续时间以及患者的一般状况等综合考虑。一般选择与之前治疗方案非交叉耐药的方案，条件允许的情况下可考虑新药联合化疗（已被美国FDA批准应用的新药见表4，截至2016年6月）。年轻患者在治疗缓解后视具体情况考虑是否选择减低剂量预处理的异基因造血干细胞移植。ASCT在复发/难治MCL中疗效欠佳，初诊治疗未应用ASCT，且二线治疗获得完全缓解（CR）的患者可考虑。

         



表4  复发/难治套细胞淋巴瘤的新药选择



硼替佐米是最早被批准应用于复发/难治MCL的新药，可以单药或联合利妥昔单抗或化疗应用。单药治疗有效率达33%，CR/CRu为8%，中位缓解持续时间（DOR） 9.2个月，中位PFS期6.5个月。硼替佐米治疗失败的患者可选择来那度胺或依鲁替尼治疗。新药的联合治疗处于探索阶段，来那度胺联合利妥昔单抗治疗复发/难治MCL的总反应率（ORR）达57%，CR率达36%，中位DOR达18.9个月，而PFS期为11.1个月。B-R方案治疗复发MCL患者的ORR达到92% ，CR/CRu率达59%，中位DOR达19个月。R-BAC方案（利妥昔单抗＋苯达莫司汀＋阿糖胞苷）治疗复发/难治MCL患者的ORR达80%，CR率达70%，2年的PFS率达70%。另外，部分老年体弱及较惰性的患者，沙力度胺单药或联合利妥昔单抗治疗，有不错的疗效与性价比。



必须强调的是：本共识中推荐的任何方案中的药物剂量，需要根据患者的具体情况进行个体化调整，以避免严重的不良反应。



四、疗效评价



MCL的疗效评价标准参照最近更新的Cheson评价标准（Lugano 2014）进行。有条件的患者首先考虑进行含PET-CT的疗效评价。治疗期间每2个疗程进行1次疗效评价。由于MCL常侵犯外周血或骨髓，有条件的单位可考虑进行微小残留病监测。



五、随访



完成治疗后的前2年应每3个月进行一次随访，包括病史、查体、血细胞计数及生化检查，每3~6个月进行一次增强CT检查（包括颈部、胸部及全腹部）。完成治疗后第3~5年每半年进行一次随访，每6~12个月进行一次增强CT检查。5年后每1年进行一次随访，如有异常或考虑疾病进展，则进行增强CT检查等。

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LPL/WM诊断与治疗中国专家共识（2016年版）

淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例<2%。近年来国际上对LPL/WM发病机制、诊断和治疗的研究均取得较大进展[1]，而国内对LPL/WM认识较晚，对其诊断、治疗比较混乱，为提高我国临床工作者对LPL/WM的认识水平，规范其诊断及治疗，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组以及中国抗淋巴瘤联盟组织相关专家制订了本共识。




一、定义




LPL/WM是由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤，常常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结合脾脏，并且不符合其他可能伴浆细胞分化的小B细胞淋巴瘤诊断标准。LPL侵犯骨髓同时伴有血清单克隆性IgM丙种球蛋白时诊断为WM。90%~95％的LPL为WM，仅小部分LPL患者分泌单克隆性IgA、IgG成分或不分泌单抗隆性免疫球蛋白。由于非WM型LPL所占比例低，相关研究较少，本共识仅探讨WM相关标准，非WM型LPL的治疗等参照WM进行。




二、诊断、分期、预后和鉴别诊断




（一）WM诊断标准




1．血清中检测到单克隆性的IgM（不论数量）。

2．骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯（不论数量）。

3．免疫表型：CD19 （+），CD20 （+），sIgM （+），CD22（+），CD25（+），CD27（+），FMC7（+），CD5（+/-），CD10（-），CD23（-），CD103（-）。10%~20%的患者可部分表达CD5、CD10、或CD23，此时不能仅凭免疫表型排除WM。

4．除外其他已知类型的淋巴瘤。

5．有研究者报道MYD88 L265P突变在WM中的发生率高达90％以上，但其阳性检出率与检测方法和标本中肿瘤细胞的比例等有关，MYD88 L265P突变也可见于其他小B细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等。因此MYD88 L265P突变是WM诊断及鉴别诊断的重要标志，但非特异性诊断指标。




注：LPL/WM无特异的形态学、免疫表型及遗传学改变，故LPL/WM的诊断是一个排他性诊断，需要紧密结合临床表现及病理学等检查结果进行综合诊断。虽然通过骨髓检查可诊断LPL/WM，但如有淋巴结肿大仍建议尽可能获得淋巴结等其他组织标本进行病理学检查，以除外其他类型淋巴瘤可能。




（二）分期和预后




WM的国际预后指数（ISSWM）是目前WM较公认的预后判断系统，该预后系统包括5个***预后因素：年龄>65岁，HGB≤115 g/L，PLT≤100×109/L，β2微球蛋白>3 mg/L，血清单克隆免疫球蛋白>70 g/L，以上各项为1分，依据这5个因素可将WM患者分为预后不同的3个危险组：低危组：0或1分且年龄≤65岁；中危组：2分或年龄>65岁；高危组：>2分。有研究者发现纳入血清LDH升高的因素可将高危组WM患者进一步分为预后不同的两组，伴LDH升高的高危组患者预后更差。




（三）鉴别诊断




1．与IgM型意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）、多发性骨髓瘤（MM）等鉴别：




（1）IgM型MGUS：




IgM型MGUS的诊断标准：①有血清单克隆IgM蛋白；②骨髓中无淋巴浆/浆细胞浸润；③无其他B淋巴细胞增殖性疾病的证据；④无相关器官或组织受损的证据，如淋巴瘤浸润所致的贫血、肝脾肿大、高黏滞血症、系统性症状，或淋巴结肿大，以及浆细胞疾病所致的溶骨性损害、高钙血症、肾功能损害或贫血。




（2）IgM相关性疾病：




这类患者由于单克隆性IgM升高引起的相关症状，如症状性冷球蛋白血症、淀粉样变，或自身免疫现象如周围神经病、冷凝集素病，而骨髓无淋巴浆细胞、无淋巴瘤证据时，应诊断为IgM相关性疾病更为妥当。




（3）IgM型MM：




IgM型MM非常少见，细胞形态学为浆细胞形态，免疫表型为高表达CD38、CD138，而CD19、CD20、CD45阴性，常伴溶骨性损害等，这些特征是IgM型MM与WM鉴别的主要标志。约1％的IgM型MM可在形态学上表现为淋巴样细胞，并可表达CD20，但这部分患者常伴有t （11； 14）（q13；q32），而WM常不伴有14q32易位，可作为两者的鉴别点。




2．与其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病（B-CLPD）鉴别：




多种B-CLPD可伴有血清单克隆性IgM成分，并出现浆细胞分化的形态学特征，从而需与WM鉴别，如慢性淋巴细胞白血病／小细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤（MZL），不典型的WM和MZL伴有浆细胞分化时尤其难以鉴别。具体鉴别参照《中国B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识（2014版）》。




三、治疗




（一）治疗指征




无症状的WM患者不需要治疗。WM治疗指征为：B症状；症状性高黏滞血症；周围神经病变；器官肿大；淀粉样变；冷凝集素病；冷球蛋白血症；疾病相关的血细胞减少（HGB≤100 g/L、PLT <100 × 109/L ）；髓外病变，特别是中枢神经系统病变（Bing-Neel综合征）；巨大淋巴结；或有证据表明疾病转化时。单纯血清IgM水平升高不是本病的治疗指征。若血细胞减少考虑是自身免疫性因素所致，首选糖皮质激素治疗，若糖皮质激素治疗无效，则针对原发病治疗。




（二）治疗前评估




治疗前（包括复发患者治疗前）应对患者进行全面评估，应至少包括：




1．病史（包括详细的既往病史和家族史）和体格检查（特别是淋巴结合脾脏大小，有无周围神经病表现）。

2．体能状态评分：如美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG评分）。

3. B症状：盗汗、发热、体重减轻。

4．血常规检查：包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等。

5．血生化检测：肝肾功能、电解质（血钙）、LDH、β2微球蛋白等。

6．免疫学检测：①免疫球蛋白定量：至少包括IgM、IgA、Ig***平；②血清蛋白电泳；③血免疫固定电泳；④24 h尿蛋白定量；⑤HBV、HCV检测。

7．病理检查：①淋巴结病理＋免疫组化＋流式细胞术分析；②和（或）骨髓活检＋涂片＋免疫组化＋流式细胞术分析；③骨髓液或肿瘤组织进行MYD88 L265P突变检测（有条件的单位建议骨髓液采用CD19磁珠分选后进行检测）。

8．影像学检查：颈、胸、全腹部CT检查。




其他可做的检查包括：眼底检查；网织红细胞计数；直接抗人球蛋白实验（怀疑有溶血时必做）和冷凝集素检测；神经功能相关检查（怀疑周围神经病时可查抗MAG抗体和抗GM1抗体）。




（三）一线治疗选择




有治疗指征患者的一线选择主要依据患者年龄、主要症状以及是否行自体造血干细胞移植（ASCT）等来选择。依据骨髓干细胞毒性分类的推荐方案详见表1，主要方案用法、疗效及注意事项详见表2。各个方案间疗效无直接比较，有效性数据仅供参考。另外方案选择时注意以下几点：




表1  华氏巨球蛋白血症患者的治疗方案推荐




表2  各主要药物／方案在治疗华氏巨球蛋白血症中的用法及疗效




1．伴有症状性高黏滞血症、冷球蛋白血症的患者，建议先行血浆置换2~3次后续以化疗。并避免直接应用利妥昔单抗（R）化疗，建议先以硼替佐米或氟达拉滨为主的方案降低IgM水平，再考虑应用含R的方案或其他方案化疗。




2．主要症状为WM相关的血细胞减少或器官肿大者，首选含R为基础的方案化疗，如RCD（利妥昔单抗＋环磷酰胺＋**）方案或苯达莫司汀+R，可以较快降低肿瘤负荷。




3．伴有IgM相关的神经性病变患者，首选含R的方案化疗，应避免使用有潜在神经毒性的药物如长春新碱、硼替佐米和沙力度胺等。




4．虽然R-CHOP方案仍是被推荐方案，但蒽环类药物在WM中的地位受到质疑，有研究结果显示R-CVP（环磷酰胺，长春新碱，**）或R-CP（环磷酰胺，**）方案与R-CHOP疗效相当，不良反应发生率更低。




5．氟达拉滨联合利妥昔单抗治疗的有效率达95%，环磷酰胺的加入似乎并不增加疗效，反而增加不良反应的发生。




6. ASCT在WM中的适应证并不十分明确，有研究结果显示ASCT可延长部分患者的总生存时间。考虑行ASCT的患者应尽可能避免应用对骨髓有毒性的药物，特别是长期应用，如烷化剂、核苷类似物，以免影响造血干细胞的采集。




（四）复发难治性患者的治疗选择




复发患者仍然需要考虑是否具有治疗指征，无治疗指征的复发患者选择观察随访，有治疗指征的复发患者首选参加设计良好的临床试验。方案选择主要参考患者复发时间、之前使用的治疗方案以及是否进行ASCT（表1）。对于一线治疗12个月后复发的患者，可继续应用原一线方案，而12个月内复发的患者，应选择其他治疗方案。对于之前未保存自体造血干细胞的患者，若考虑ASCT，则应避免应用损伤造血干细胞的药物。




依鲁替尼单药在复发难治性WM患者中可获得91％的治疗反应，73％患者达主要治疗反应，2年无进展生存（PFS）和OS率分别为69％和95%，是较理想的选择。




ASCT是WM挽救治疗的重要选择之一，特别是对于对化疗仍敏感的复发患者，应进行ASCT。异基因造血干细胞移植仅在年轻、病情进展较快，或者多次复发、原发难治且一般状况较好的患者中选择性进行。




（五）维持治疗




利妥昔单抗维持治疗在WM中的地位尚不明确，有研究表明部分患者可能获益，对于考虑进行维持治疗者，可选择利妥昔单抗375 mg/m2，每3个月1次，连用2年。




（六）新药治疗




近年来在WM中开展的新药试验较多，包括新型抗CD20单抗奥法木单抗（Ofatumumab），新一代蛋白酶体抑制剂卡非佐米（Carfilzomib ），mTOR抑制剂依维莫司（Everolimus）等。奥法木单抗被认为在利妥昔单抗不能耐受或耐药患者中有效；卡非佐米联合利妥昔单抗、**是一个比较有前途的方案。




（七）中枢侵犯（Bing-Neel综合征）患者的治疗




中枢侵犯是WM一种罕见的并发症，中位发生时间为诊断WM后3~9年不等，表现多样，常见的症状包括四肢运动神经功能障碍、神志状态改变和颅神经麻痹，可侵犯脑实质或脑软膜。个案报道显示氟达拉滨、苯达莫司汀、依鲁替尼等治疗有效，ASCT也是一种有效选择。




（八）并发症的治疗




1．贫血的治疗：




贫血是本病最常见临床表现和最主要的治疗指征，在疾病治疗起效前可应用rh-EPO、红细胞输注纠正或改善贫血。对于伴有高黏滞血症的患者输注红细胞时应谨慎，以免增加血液黏滞度而加重患者症状；对于伴有冷凝集素综合征的患者应输注预温至37 ℃的红细胞；对于高血栓风险、高血压控制不良、肝功能不全、慢性肾功不全的患者应慎用rh-EPO治疗。




2．IgM相关性周围神经病的治疗：




IgM相关性周围神经病变在WM的发生率为20%~25%，怀疑存在IgM相关的周围神经病时应及时治疗。方案应选择含利妥昔单抗的方案，不建议选择含硼替佐米或沙力度胺的方案。




3．化疗相关性疱疹病毒感染：




氟达拉滨、硼替佐米治疗过程中，约一半以上的患者可能出现疱疹病毒感染，应该进行疱疹病毒的预防性治疗，并持续至停药后6个月。




4．利妥昔单抗治疗的燃瘤反应（flare现象）：




利妥昔单抗单药治疗WM时可能出现燃瘤反应（发生率高达60%），即出现短暂的血IgM水平升高，加重高黏滞血症、冷球蛋白血症及其他IgM相关并发症。对于高IgM患者，特别是高于40~50 g/L的患者可考虑血浆置换，待IgM水平降低后应用利妥昔单抗。但利妥昔单抗与其他药物联合，特别与硼替佐米联合后燃瘤反应明显下降。因此对高黏滞血症或高IgM水平患者尽量避免单用利妥昔单抗治疗。




四、疗效标准




参照第六届国际WM工作组的推荐，WM的疗效判断标准详见表3。注：①由于血IgM定量受治疗的影响，如利妥昔单抗单药或联合化疗可能导致IgM水平升高并可能持续数月，而硼替佐米可能会较短时间内抑制IgM分泌但不杀伤肿瘤细胞，此时不能仅凭IgM定量来评价疗效，应该依据临床表现、血常规变化及影像学变化等进行综合评估，必要时进行骨髓活检评估患者肿瘤负荷变化等进行评判。②WM起效相对缓慢，且通常临床症状如贫血的改善早于肿瘤负荷的降低，如无确切疾病进展证据，不宜频繁更换治疗方案。③多数患者治疗不能达到完全缓解，治疗有效的患者完成既定疗程（通常为6个疗程）或达到疾病平台期后即结束治疗或进入维持治疗。




表3  华氏巨球蛋白血症疗效评价标准




五、随访




完成制定方案治疗或达疾病平台期的患者进入定期随访，前2年每3个月随访1次，随后3年每4~6个月随访1次，以后每年随访1次。随访内容包括病史、体格检查、血生化检查及IgM定量。应该特别注意是否出现免疫性血细胞减少症（自身免疫性溶血贫血、原发免疫性血小板减少症）、继发恶性肿瘤（包括骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病及实体瘤）等。

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非生发中心弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤治疗进展


弥漫大B细胞淋巴瘤是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，其发病率占非霍奇金淋巴瘤的31%~34%。DLBCL发病率在亚洲国家一般大于40%。根据基因芯片技术和免疫组织化学技术，可将DLBCL分为生发中心型（GCB）和非生发中心型（non-GCB）两类，non-GCB型较多见且预后差，本文将对non-GCB型治疗进展进行综述总结。




治疗进展




肿瘤细胞来源的不同是DLBCL患者预后的***因素。在利妥昔单抗应用前，non-GCB型疗效预后差于GCB型。而在接受利妥昔单抗治疗后，在RCHOP治疗方案中，虽然non-GCB型的疗效仍差于GCB型，但non-GCB型的RCHOP治疗疗效仍优于non-GCB型的CHOP治疗疗效，提示利妥昔单抗无论在哪种亚型的DLBCL均具有较以往化疗疗法更好的疗效。在RCHOP标准治疗方案，只有约30%的non-GCB型DLBCL患者治疗有效。因此，疗效差的non-GCB型DLBCL更加急迫需要不断完善和改进的有效个体化治疗方案，而其分子机制各种靶点的不断明确为新治疗方案尤其分子靶位药物的研究和应用提供了坚实的理论支持。



1、来那度胺



来那度胺是一种免疫调节剂，具有抗肿瘤作用。目前来那度胺主要用于多发性骨髓瘤的治疗，研究发现来那度胺通过下调生长因子的表达，如干扰素调节因子4（IRF4），发挥杀死多发性骨髓瘤的瘤细胞作用。近年来有报道NF-κB可诱导IRF4的转录表达，而IRF4可正反馈调节BCR-NF-κB信号转导通路。针对non-GCB型DL-BCL，其作用是直接抗肿瘤细胞生长，下调IRF4的表达，依赖人CeReBlON蛋白阻遏BCR-NF-κB信号转导通路。研究发现来那度胺在non-GCB型DLBCL细胞株中，可明显抑制IRF4的表达水平，其下降水平（36%~53%）等同于使用IRF4的SiR-NA抑制IRF4的表达水平。这种现象明显见于对来那度胺敏感的non-GCB型DLBCL细胞，来那度胺通过抑制CBM的激活从而影响NF-κB通路发挥抗肿瘤作用，而来那度胺发挥作用需要依靠CeReBlON蛋白，同样来那度胺的作用在老鼠模型上也得到证实。然而，来那度胺的这种抗肿瘤作用在来那度胺非敏感non-GCB型细胞，如突变的C**11细胞及GCB型细胞中不能发挥出来。



Hernandez-Ilizaliturri等研究来那度胺应用于40例复发/难治的DLBCL不同亚型，结果显示non-GCB型的总有效率（ORR，完全缓解CR＋部分缓解PR）为52.9%，GCB型的ORR为8.7%（P=0.006）；non-GCB型中位PFS优于GCB型（6.2个月：1.7个月，P=0.004）。NOWAKOWSKi等研究提示来那度胺＋RCHOP21（R2CHOP）治疗方案的安全性，无需调整药物剂量且没有增加毒性反应。2014年一项开放多中心2期试验针对R2CHOP治疗老年初治DLBCL患者，结果显示non-GCB型CR、2年PFS、2年OS及2年无事件生存率均优于GCB型，研究过程患者并未发生4级非血液学不良反应。NOWAKOWSKi等一项2期研究R2CHOP对初治DLBCL患者的疗效，non-GCB型的2年OS和2年PFS率均优于GCB型，虽然差异无统计学意义，但仍提示R2CHOP治疗方案有可能提高non-GCB型DLBCL患者的疗效。



2、硼替佐米



硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂。它通过抑制IκB-α降解从而抑制NF-κB信号转导通路。研究发现硼替佐米可诱导non-GCB型细胞株凋亡，其抑制IκB-α降解使其累积但早期不影响IκB-α的磷酸化，另外经过48H硼替佐米应用于non-GCB型细胞株，发现NF-κB调控基因表达产物水平的下降，如IκB-α、BCl-2、BCl-Ⅺ及存活素等，通过线粒体凋亡途径诱导细胞凋亡。硼替佐米既往多用于多发性骨髓瘤的治疗，2006年美国食品药品管理局（FDA）批准其在套细胞淋巴瘤的使用。



DuNleAvy等研究将硼替佐米结合单纯化疗应用于复发/难治不同亚型的DLBCL患者，结果表明non-GCB型的OS率为83%，GCB型的OS率为13%（P<0.01）；且non-GCB型的中位生存期亦优于GCB型（10.8个月：3.4个月，P=0.003）。2010年一项研究将硼替佐米结合RCHOP治疗DLBCL和套细胞淋巴瘤患者，其中DLBCL患者的ORR为100%，CR/未完全缓解（uCR）率为86%，而其中non-GCB型和GCB型两种亚型的疗效差异无统计学意义，提示硼替佐米的加用可能提高non-GCB型的疗效而缩短两种亚型之间的不良预后指数，另外该研究揭示硼替佐米的毒性反应是可控的，其中8%发生2级神经病变和4%发生3级神经病变，3~4级血液毒性反应中13%出现贫血，41%出现中性粒细胞减少，25%出现血小板减少。



3、依鲁替尼



依鲁替尼是一种BTK抑制剂，通过抑制BTK进而抑制慢性活动性BCR信号通路的激活，从而抑制NF-κB信号转导通路的激活。研究表明依鲁替尼能够抑制恶性淋巴细胞在体内的增殖和存活。目前依鲁替尼已被批准用于套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的治疗。



2012年WilSON等研究利用依鲁替尼单药治疗复发/难治DLBCL患者，non-GCB型有效率明显优于GCB型（41%：5%，P=0.07），而NON-GCB型OS率高于GCB型（9.76个月：3.35个月，P=0.099）。2014年YOuNeS等研究将依鲁替尼结合RCHOP21（IR-CHOP）方案治疗CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者，其中18例初治DLBCL患者获得整体反应效率，non-GCB型获得100%的CR率，GCB型获得71%的CR率，其中该方案的应用并没有增加新毒性不良反应。2015年WilSON等研究表明依鲁替尼的治疗能提高non-GCB型的疗效，non-GCB型的CR/PR率为37%，而GCB型CR/PR率为5%（P=0.0106）。目前已有IR-CHOP治疗non-GCB型DLBCL患者的Ⅲ期临床研究试验正在进行中。



另外，BROmOdOmAiN和extRAteRmiNAldOmAiN蛋白（BET）被认为可以通过调节IKK活性，从而激活NF-κB信号通路。研究发现在non-GCB型DLBCL细胞株中，使用BET抑制剂JQ1，发现磷酸化的IKKβ水平明显减少，而在GCB型细胞株中未检测到，提示其抑制IKK磷酸化，进而减弱NF-κB信号通路活化。同时，当BET抑制剂与依鲁替尼联合应用时具有协同作用，能有效杀死non-GCB型细胞株和老鼠模型。该研究提示分子靶向药物的联合应用有可能具有协同增强药物作用，从而更有效提高治疗疾病的疗效。



结论




在既往标准治疗方案中，non-GCB型DLBCL患者的疗效差，随着分子学的发展，分子靶向药物的应用研究揭示了non-GCB型DLBCL的疗效较既往治疗有很大可能提高。同时，可重复性、快速、简便且准确性高的针对不同亚型DLBCL的分类方法，可为不同亚型的治疗进展研究提供更为有利的条件。目前FFPE是人们研究亚型分类的主要实验材料目标，而选择性基因检测是实验方法研究的新热点，如今需要大量研究数据来证实哪一类分型方法更具有优越性。目前，non-GCB型DLBCL的治疗主要是在RCHOP治疗基础上新增药物，来那度胺、硼替佐米和依鲁替尼的研究均揭示了这一目标实现的可能，能更好地利用分子靶向药物从而研究更加具有疗效的个体化治疗。目前已有多项针对不同亚型DLBCL，RCHOP与新增药物结合和RCHOP的治疗疗效对比研究正在进行中。同时，不断揭露其他分子靶位在NF-κB信号通路的作用也为研究新药物治疗提供了可能性。随着分子生物学的不断发展，non-GCB型的生物学特性及相关靶点可为新药研究提供支持，从而有望进一步改善预后差的non-GCB型DLBCL的疗效。

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套细胞淋巴瘤的临床治疗更新

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种具有独特临床病理特征的B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），占所有NHI的3%〜10%。MCL具有相对特征性的t（11；14）（q13；q32）遗传学异常和CCND1的过度表达。MCL好发于中老年人，中位发病年龄约60岁，男女比例为（2〜4） vs 1。MCL临床上常表现为淋巴结、骨髓、外周血和胃肠道等受累，临床病程多呈侵袭性，中位生存时间仅3〜5年，本文主要就近年来MCL的诊断进展进行综述。



一、年轻初诊MCL患者的治疗

近年来，联合利妥昔单抗的化疗方案证实可改善MCL患者的预后，中高剂量阿糖胞苷方案的使用和自体造血干细胞移植（ASCT）作为一线巩固治疗显著改善了MCL患者的生存。


Bernstein等在多中心的栻期临床研究证实利妥昔单抗联合HyperCVAD/R-MA方案可获得较高的反应率并延长缓解持续时间，该研究纳入中位年龄为57岁的初诊MCL患者，3年无进展生存（PFS）率、OS率分别为66%和81%，但39%的患者由于化疗相关毒性没有完成化疗，因此研究者推荐：小于65岁的年轻MCL患者采用R-HyperCVAD/R-MA。


此外，Hermine等报道在3个疗程R-CHOP序贯3个疗程R-DHAP与6个疗程的R-CHOP后ASCT的研究结果显示，联合大剂量阿糖胞苷的诱导治疗患者的中位治疗失败时间（88个月vs 46个月）及OS（未达到vs 83个月）得到显著的改善。


另外，年轻患者中使用ASCT作为一线巩固方案治疗MCL也取得了显著疗效，Dreyiing等将122例对CHOP样化疗有反应的患者，随机分配至全身放疗、大剂量阿糖胞苷联合ASCT组或是以干扰素-α（INF-α）进行维持治疗组，接受ASCT治疗组患者的PFS为39个月，3年OS率为83%；INF-a组PFS为17个月，3年OS率为77%。这项研究表明在年轻MCL患者中，早期采用ASCT较INF-α维持治疗患者的PFS得到显著改善，在随后的长期随访中，OS也显示出优越性。

二、老年初诊MCL患者的治疗

MCL患者中位发病年龄超过60岁，老年MCL常伴有潜在合并疾病和脏器功能减退，难以耐受高强度化疗和ASCT。欧洲MCL工作组研究560例老年、难以耐受高剂量化疗和ASCT的初诊MCL（中位年龄70岁）分别接受8周期的R-CHOP或6周期的R-FC作为诱导治疗，对治疗有反应的患者再随机行R或INF-α维持治疗直到疾病进展。结果显示R-FC组与R-CHOP组完全缓解（CR）率相似（40% vs 34%，P=0.10），但R-FC组疾病进展率增加（14% vs 5%），4年OS率较低（7% vs 62%，P=0.005），并且治疗相关毒副作用显著，故认为R-CHOP作为老年MCL诱导治疗方案优于R-FC；进一步分析发现R维持治疗可以显著降低疾病进展和死亡的风险，其4年PFS为58%，而INF-α维持组仅29%。对R-CHOP治疗有反应的患者中，R维持组与INF-α维持组的4年OS率分别为87%和63%（p=0.005）。该研究证实老年MCL患者使用R-CHOP作为诱导治疗方案并序贯R维持可以显著改善预后。


苯达莫司汀（B）联合免疫治疗对MCL有效。一项多中心临床研究显示，在94例MCL患者（中位年龄为70岁）随机对照研究BR与R-CHOP治疗，BR组与R-CHOP组比较，中位PFS延长（35个月vs 22个月，p=0.004），OS无明显差异，但是BR组中性粒细胞减少、感染、神经病变等毒性较少，因此在老年MCL患者中，BR作为一线治疗优于R-CHOP。此外，在老年MCL患者的初始治疗中加入硼替佐米可改善患者的预后。


在一项Ⅲ期临床试验中，487例初诊MCL（中位年龄66岁）随机接受6〜8周期VR-CAP（硼替佐米、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和**）或R-CHOP治疗，与R-CHOP组相较，VR-CAP组的中位PFS延长（24.7个月 vs 14.4个月，P<0.001），CR率提高（3% vs 42%），中位OS无显著差异但有改善的趋势（未达到 vs 56.3个月，HR=0.80，P=0.17），2组外周神经毒性的发生率类似。此外另一项栻期研究表明对于初诊老年MCL患者，采用来那度胺联合利妥昔单抗（R2）的无化疗方案，该研究在诱导阶段，来那度胺从20 mg递增到25 mg，共12周期，R 375 mg/m2在第1周期中，每周1次，其后每隔一周期1次，共9次，并且采用来那度胺联合利妥昔单抗的维持治疗直到疾病进展，该研究纳入38例患者（中位年龄65岁），总有效率（ORR）为84.2%，CR率为52.6%，2年PFS率为83.9%，中位起效时间为2.8个月，中位达CR时间为11个月，提示对于老年MCL患者R2方案疗效显著且毒副作用可控。

三、复发/难治MCL的治疗

1、蛋白酶体抑制剂  


硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，可选择性抑制蛋白酶体的活性，从而抑制肿瘤细胞的生长并诱导其凋亡。在多中心的PINNACLE栻期临床研究中，55例复发/难治的患者接受硼替佐米治疗，ORR为33%，中位疾病进展时间（TTP）为6.7个月，中位OS为2年，而对硼替佐米治疗有反应的患者，其中位TTP达12个月，中位OS达35.4个月。这项多中心的研究确定了单药硼替佐米在治疗复发/难治MCL的重要作用 .

2、免疫调节剂  


来那度胺作为二代免疫调节剂，除直接作用于肿瘤细胞外还可通过抑制血管新生、激活自然杀伤细胞及T细胞同时阻断淋巴瘤细胞与微环境的联系，从而能抑制MCL细胞增殖。Goy等将来那度胺单药用于接受硼替佐米治疗失败后的复发/难治MCL患者，结果显示ORR为28%，中位的治疗反应持续时间达16.6个月，表明在接受硼替佐米治疗失败后的复发/难治MCL单药使用来那度胺仍有效。此外，来那度胺联合**、来那度胺联合利妥昔单抗治疗复发/难治MCL均可进一步提高疗效。

3、BCR信号通路的靶向制剂  


依鲁替尼是Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，可通过抑制B细胞受体（BCR）信号通路中下游的BTK活性，进而抑制MCL细胞增殖诱导凋亡。在一项2期的临床研究中，，11例复发/难治MCL患者单药依鲁替尼治疗，ORR为68%，CR率为21%，中位PFS达13.9个月，表明依鲁替尼可显著改善MCL患者的预后。目前依鲁替尼联合免疫化疗的临床研究已经逐步开展，包括BTK+R-CHOP、BTK+来那度胺等。此外，其他作用于BCR通路的新药如PI3K抑制剂CAL-101也在临床研究中显示对MCL的良好疗效，在一项I/Ⅱ期的临床研究中，给予复发/难治的NHL患者单药CAL-101治疗，ORR可以达到62%，但是目前尚无长期生存的数据。BCR通路抑制剂作为新型药物在治疗复发/难治的MCL患者中显示出卓越疗效，有可能成为未来治疗MCL的重要药物。

4、造血干细胞移植  


清髓性基因造血干细胞移植（allo-HSCT）由于治疗相关毒性大及早期非复发病死率高，加之MCL患者中位年龄超过60岁，其临床应用受到限制。而目前减低强度预处理（RIC）allo-HSCT在保留移植物抗淋巴瘤效应的同时显著降低移植毒性及病死率，使其应用更为广泛。近期一项多中心的回顾性研究纳入202例难治性MCL患者，其中有74例接受清髓性aHo-HSCT，128例接受RIC-allo-HSCT，中位随访35个月发现，2组的非复发死亡率（7% vs 43%，P=0.68）、疾病复发或进展率（3% vs 32%，P=0.89）、PFS（20% vs 25%，P=0.53）及OS（25% vs 30%，P=0.45）均差异无统计学意义，该研究表明难治性MCL接受allo-HSCT，预处理方案的强度并不会影响移植的疗效，约25%的难治MCL通过allo-HSCT可以达到长期缓解。

四、总结

MCL是一种高度异质性、组织学形态多样的B细胞肿瘤，具有相对特征性的t（11；14）（q13；q32）遗传学异常，在小部分CCND1阴性的MCL中可能存在CCND2易位或过表达，细胞核SOX11的表达增加可以有助于鉴别诊断。MIPI、Ki-67、CDKN2A、TP53基因缺失及CCND1突变等新型分子指标可以完善MCL的预后评估。


利妥昔单抗、中高剂量阿糖胞苷和一线ASCT使年轻MCL患者预后得到较大提高，对于老年患者，采用新型药物联合低强度化疗诱导棳并且序贯利妥昔单抗维持治疗可以显著提高患者生存。对于复发难治MCL患者包括BCR通路抑制剂在内的多种新型药物疗效显著，RIC-allo-HSCT的出现也使移植死亡率进一步下降，患者获得治愈可能。