帕金森病认知障碍的五大进展

踏**牛

帕金森病痴呆的患病率和自然病史

帕金森病（PD）中认知障碍的临床特征涉及了广泛的认知领域，包括执行功能、视觉空间推理、记忆和语言功能，并且还可能包括视觉幻觉，偏执和注意力的波动。与阿尔茨海默病（AD）相反，PD的认知障碍中记忆损伤占主要地位。尽管轻度认知障碍（MCI）的命名和临床意义仍有争议，目前已有PD中MCI诊断的正式标准。

PD相关性痴呆（PDD）的总体发病率约为PD总数的25%～30%，并且随着年龄的增长而急剧增加。虽然一些PD患者在发展为痴呆之前可以存活十年或更长时间，而另一些患者在运动症状发作之后不久发生认知障碍，或与运动症状发作同时发生，因此曾经有一个独断的“一年之隔”标准，即在帕金森综合征出现一年内发生痴呆，则诊断为路易体痴呆。

悉尼多中心研究是迄今为止持续时间最长的PD队列研究。研究发现，存活20年PD患者中，有83%的患者发生痴呆。这项研究和其他研究证明，如果PD患者存活的时间足够长，几乎所有患者都会有痴呆的风险。至于患者年龄、PD发病年龄和疾病持续时间对痴呆风险的影响，评估这些方面的研究比较混杂，这使得很难得出除了病理学之外的因素对痴呆发展过程影响的结论。

最近的一项研究纳入了141名在基线时认知功能正常的PD患者，发现近一半的受试者在5年内发展为认知障碍，发生MCI的个体100%在5年内发展为痴呆。与其他最近的研究一致，从认知正常进展到认知障碍的预测指标包括男特性别、更高的统一帕金森病评定量表运动评分和较差的基线认知评分。

尽管对各种疾病的认知衰退速率进行比较具有挑战性，但我们注意到，在认知正常的患者中，当其具有临床前AD的脑脊液生物标志物证据时，临床痴呆评分显示极轻度痴呆的5年进展率在11%～26%的水平。目前仍需进一步的工作来解决PD特异性病理改变，以及其他年龄相关神经病理学和PD患者痴呆发展的相对关系。

生物标志物：早期诊断的不断追求

PD仍然是一种临床诊断，目前唯一得到批准的生物标志物（碘氟潘）用于鉴别PD与特发性震颤，但该标志物与由运动障碍疾病专家进行长期随访相比，诊断价值仍不确定。即使是神经科医师，甚至经验丰富的运动障碍疾病专家，也常常不能准确区分特发性PD与其他帕金森综合征，特别是在疾病早期，预测PD患者的痴呆风险和时机同样颇具挑战。

虽然多项研究支持脑皮质路易体病理学改变和认知损伤的存在之间的直接关系，但一些PDD患者脑皮质的路易体很少。相反，认知正常的PD患者中偶尔也可见广泛的脑皮质路易体病理学改变，甚至有些没有PD的人也有这样的改变。这些观察结果表明，α-突触[根据相关法规进行屏蔽]白（αSyn）并不是PD认知损伤中唯一涉及的病理改变。目前，多项研究证实了大约60%痴呆的PD患者中，伴随有β-淀粉样蛋白（Aβ）的存在，以及在一个更小的亚群患者中可以看到Tau蛋白的病理学改变，这强调了在尸检前仍需要精确的生物标志物来定义分子层面的疾病特征，并且在症状前或症状早期定义最为理想。

最近的一些研究报告了PD患者脑脊液生物标志物和认知衰退风险之间的关系。DATATOP研究纳入了将近300名参与者，尽管随访的平均长度仅为1.8年，但研究者仍然发现，脑脊液高aSyn水平预示更差的认知功能改变。DATATOP研究的另一项发现是，磷酸化Tau蛋白脑脊液水平和磷酸化Tau / Aβ42比值可以对大约4年的认知功能下降情况起到预测作用。值得注意的是，这是第一项显出脑脊液Tau蛋白和PD认知功能障碍发展之间关系的研究。

另一个较小的前瞻性研究发现，在基线时，较低的脑脊液Aβ1-42水平和较高的αSyn水平可以预测2年的认知衰退情况。在该研究中，基线水平的脑脊液磷酸化Tau蛋白水平较高运动症状的恶化相关，但与认知症状并不相关。

虽然这些研究结果表明，脑脊液生物标志物在PD患者的认知损伤中具有潜在价值，但是有几点仍需注意。首先，与大多数PD患者发展为痴呆的时间段相比，研究的随访时间相对较短，研究结果是否可以适用于更为广泛的情况仍然不明。这些生物标志物可以更好地反应加速的认知衰退，可能对于快速认知衰退患者的预后预测方面有一定作用。此外，大多数研究是基于临床诊断而非神经病理学标准。

脑脊液数据具有客观的优势，未来的研究将有希望结合病理，特别是病理负担，进一步完善我们对PD和PDD分子特征的理解。

遗传学：APOE4、GBA变体和溶酶体

鉴于PDD、AD和DLB在临床症状和神经病理特征方面有所重叠，遗传相关性研究成为了鉴定分子机制中分歧区域的一项有力工具，同时一些可能代表了常见神经变性途径的共有遗传风险因子也得到了强调。

最近一项针对神经病理学证实的DLB病例的多中心研究，报道了与DLB表型有显著关联的3个遗传位点，分别对应于APOE基因，αSyn和SCARB2，SCARB2是一种与PD相关的溶酶体蛋白。另一项研究发现，无论是否存在Aβ病理改变，APOE e4等位基因均与DLB相关，这表明APOE对DLB和PDD的发病可能具有***于Aβ的机制。

一项纳入了超过1000名PD患者的多中心研究，进一步发现了APOE e4与更差的认知功能相关，该发现强调了APOE的重要性。有趣的是，作者指出MAPT H1单倍型虽然与总体PD风险相关，但在这个数据组中并不能预测认知表现。目前已有一些其他研究将MAPT H1单倍型和PD患者认知下降的速率相结合。

此外，现有的证据仍然指向GBA，即编码葡糖脑苷脂酶的基因在PD和PDD的发病机理中的作用。GBA中的功能缺失突变导致戈谢病、隐性溶酶体贮积症，并且数据显示，除了公认的PD风险上升之外，GBA突变携带者具有更高的痴呆风险。最近的一项研究发现，GBA突变以及GBA中的常见多态性改变，与PD患者的执行功能和视觉空间功能缺陷有关。考虑到近期的相关研究，可以表明GBA突变携带者中的葡糖脑苷脂酶活性较低，并且疾病进展更快。

这些研究强烈提示，GBA在神经退行性疾病的级联过程中可以导致PD患者的痴呆，并强调了目前仍需进一步研究，以确定GBA如何与其他疾病相关分子相互作用。最后，基因筛选在PDD的临床管理中可能具有一定作用，人们可以基于潜在的病理生理机制，指导疾病治疗的选择。

睡眠与认知障碍

睡眠障碍在PD中非常普遍，比一般人群明显更为频繁，患者表现出一系列症状，包括睡眠碎片化、白天嗜睡和REM行为障碍。除了睡眠障碍对认知功能的有害影响，越来越多的证据开始支持睡眠障碍在痴呆病理生理学中的作用。

最近的一项荟萃分析纳入了16项研究的数据，这些研究使用多导睡眠监测或睡眠问卷等评估PD患者的睡眠障碍和认知功能。尽管不同研究之间在方法学上存在差异，但结果显示，与不具有睡眠问题的PD患者相比，睡眠较差的PD患者在全局认知能力的测试和执行功能上表现更差。

REM睡眠行为障碍（RBD）被认为是PD的风险因素，并且最近一项纳入了80名患者的前瞻性研究发现，RBD可以预测患者的痴呆进展；另一项最近的研究显示，RBD患者与PD患者具有相同的特征性视觉记忆缺陷。有趣的是，作者在文中指出，PD患者在完成任务时具有特定类型的错误，而GBA突变的携带者，在同一个任务上出现了单独一种类型的错误。这些发现表明，患有RBD的个体可能与PD患者具有特定的潜在病理改变，甚至在PD症状发展之前。这强调了RBD可以鉴定具有发展为PDD风险的个体，并且可能作为临床试验的候选者。

目前仍需进一步的工作，来解决睡眠障碍是否从不同于其他神经退行性疾病或一般人群的角度，影响了PD患者的认知，以及相应地治疗是否可以改善PD患者的睡眠和认知。也许最根本的问题是，睡眠障碍是否真的对痴呆的病理发展具有潜在作用。

认知功能训练

认知障碍的有效治疗方案是PD治疗中关键的未满足需求。最近一项利用了近50万PD患者的Medicare数据进行回顾性研究，发现痴呆是养老院安置的最强预测因子。鉴于照顾痴呆患者的社会成本，任何改善认知的干预措施，对于降低护理成本和提高生活质量都有潜在的获益。

认知训练的广泛定义包括结构化和理论驱动的教学策略，或针对特定认知领域任务的指导练习。的确，对于PD患者而言，包含认知行为治疗的多学科康复计划，比起单独的物理治疗要更好。

一项有趣的研究横跨PD的两个重要领域，对睡眠对认知功能的影响进行了研究。研究显示，工作记忆测试在经过夜间睡眠后得到改善，但仅在接受多巴胺能药物治疗的PD患者中才有这种表现。这项发现有几个重要的含义：首先，人们曾经认为训练不会对工作记忆产生影响，但这项和其他最近的研究表明，工作记忆可以在干预中得到改善；其次，这些数据表明睡眠在认知功能和PD的训练中起着关键作用，认知训练可能在获得了足够数量和质量的睡眠的患者中更有效；最后，PD的药物治疗和非药物治疗患者结果出现差异，表明多巴胺能神经传递在睡眠依赖性认知功能改善中存在特定作用。有趣的是，作者指出，他们在诊断为DLB的患者中没有观察到相似的改善。

虽然认知训练已被用于治疗患者的认知和步态症状，但是最近才刚有系统性的研究证实了这一方法的临床获益。荟萃分析发现，认知训练对PD患者认知功能的多个领域具有较小但有意义的影响，包括执行功能、处理速度、工作记忆和整体认知能力。

患者和护理者应该明白，目前尚未证明认知训练可以带来临床上具有显著意义的改善。然而，这些早期的研究表明，多学科的认知训练在治疗PD患者的认知损伤方面颇有前景。理想情况下，认知训练将在认知功能障碍的早期阶段，用于高风险的PD患者，从而尽可能地让患者保有剩余的认知功能，使其能够继续工作或***生活。

要点总结

➤ 纵向研究表明，PD患者的痴呆风险随着年龄的增长而增加，如果PD患者可以在发病后存活20年，几乎所有的PD患者都会发生痴呆。

➤ 脑脊液生物标志物开始对PD患者的分子标志进行定义，或有助于对PD患者的痴呆风险进行分层，并追踪疾病进展。

➤ 遗传研究揭示了PD与其他神经退行性疾病的联系，并涉及溶酶体功能障碍在PD痴呆的病理生理学问题。

➤ 睡眠障碍似乎可以加重PD的认知障碍，特别是REM睡眠行为障碍与PD具有重叠的认知障碍模式，并可增加痴呆的风险。

➤ 将认知训练纳入多学科治疗计划中，可能有助于改善结果。