2016：胃癌领域研究进展

白**琪

随着癌症发病率和死亡率的攀升，癌症已经成为中国最主要的死亡原因，也成为非常重要的公共健康问题。中国医学科学院肿瘤医院、国家癌症中心赫捷教授等在 CA：A Cancer Journal for Clinijicians 上发表了 Cancer Statistics in China, 2015 （点文末阅读原文可查看），展示了我国最新的癌症发病率、死亡率和生存率预计值及主要癌症的变化趋势。

其中，胃癌的发病率、死亡率高居第二位，仅次于肺癌。胃癌发病在世界范围上主要集中在中国、日本和韩国。我国每年检出总数占到全世界的 42%，达到每年 40 万例，死亡人数超过三分**，达到 30 万左右。本文就 2016 年关于治疗胃癌的研究进展进行盘点。

手术治疗

1. 内镜

近年来，以内镜黏膜切除术（endoscopicmucosal resection，EMR）和内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）为代表的内镜治疗技术被广泛地应用于早期胃癌（early gastric cancer，EGC）的治疗。

2015 年，日本消化器内视镜学会联合日本胃癌学会共同发布了《早期胃癌内镜黏膜切除术和黏膜下剥离术治疗指南》，其中根据肿瘤相关因素制定的适应证分级标准包括绝对适应证、扩大适应证和非适应证。该指南明确指出，由于 ESD 预后评估尚缺乏足够的循证医学证据，目前针对扩大适应证病灶的标准治疗方式仍然为外科手术。

今年 6 月，Gastrointestinal Endoscopy 在线发表了一篇内镜 ESD 切除分化型早期胃癌扩大指征病灶的随访研究，结果显示 ESD 组胃癌患者 5 年总生存（OS）率比手术组高，分别为 97.1% vs 85.8%。不良事件方面， ESD 组患者不良事件发生率与手术相比更低，分别为 6.8% vs 28.4%。该研究结果提示，对于扩大指征的分化型早期胃癌，内镜 ESD 在生存期和不良事件方面相比手术更具优势。但该研究设计非前瞻性，且样本量较小，随访时间也不够长，因此内镜 ESD 治疗早期胃癌病变仍然是一种探索性研究。

2. 腹腔镜 VS. 开腹

腹腔镜胃癌手术与开腹胃癌手术的比较一直是近年来研究的热点。

今年 ASCO 年会公布了来自韩国的 KLASS-01 的长期随访结果，其研究显示：在早期胃癌中腹腔镜手术的远期疗效并不差于开放手术。尽管腹腔镜远端胃切除（LG）并 D2 淋巴结清扫术治疗早期胃癌的有效性和安全性已经得到很好的临床验证，但是 LG 治疗局部进展期胃癌（AGC）的可行性依然存在较大争议，需要更多高级别的临床研究证据来评价。

韩国的 KLASS-02 进一步研究了局部进展期胃癌腹腔镜手术对比开放手术的安全性和疗效，今年 ASCO 同时报道了其安全性的相关数据，结果显示：腹腔镜手术在并发症率、快速康复等关键数据上具有一定的优势。

国内李国新教授等开展的一项前瞻性多中心随机对照研究（RCT）(CLASS-01)，文章于年初发表在 JCO 上。研究共纳入 1056 例 AGC 受试者，结果显示：LG 组平均手术时间比 OG 组长 30 min。与 OG 组相比，LG 组的术中出血量少 12 mL，其差异有显著统计学意义。早期术后恢复过程中，术后至患者下地行走时间、首次**排气时间、进流质饮食时间、住院时间等指标，均为 LG 组短于 OG 组（其差异均有统计学意义）。 两组的术中并发症发生率（4.8%：3.5%）、术后总体并发症发生率（15.2%：12.9%）并无统计学差异。此外，LG 组术后并发症致死 2 例，而 OG 组无死亡病例，但两组无统计学意义。该研究表明，LG 与 OG 治疗 AGC 的安全性无明显差异。而且与 OG 相比，LG 可减少术中出血量、缩短术后至患者下地活动时间、加快肠道功能恢复和减少住院时间。此研究的长期结果仍在随访中。

化疗与放疗

1. 围手术术期化疗

2016 年 ASCO 年会公布了一项来自我国的多中心前瞻性 RESOLVE 研究，研究比较了围手术期使用 SOX（奥沙利铂、S-1）与 D2 根治术后使用 SOX 或 XELOX（卡培他滨、奥沙利铂）的效果和安全性。根据前期结果，研究者预测围手术期 SOX 的 3 年 DFS 优于术后 XELOX，作为术后辅助治疗的 SOX 与 XELOX 的 3 年 DFS 相当。

德国的研究者开展了一项 FLOT4Ⅱ/Ⅲ期研究，比较 ECF/ECX（表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶/卡培他滨）方案和 FLOT（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西他赛）方案在可切除的胃/胃食管结合部腺癌围手术期治疗中的疗效。FLOT 治疗和 ECX/ECF 治疗组的围手术期治疗完成率分别为 93%（119）和 92%（126）。FLOT 治疗组患者的病理完全缓解率（pCR）高于 ECX/ECF，分别为 16%（20/128）vs 6%（8/137）。安全性方面，至少一种手术并发症或围手术期严重不良事件的发生率在 FLOT 组为 25%（30/119），而 ECX/ECF 组为 40%（44/111）。因此，围手术期 FLOT 方案具有抗肿瘤活性，方便实施，可能会成为局部晚期可切除胃或胃食管结合部腺癌的一种治疗选择。

2. 术后的放化疗

来自荷兰的 Marcel Verheij 在 2016 年 ASCO 大会公布了一项来自欧洲的 III 期多中心临床研究（CRITICS）：该研究共纳入荷兰、瑞典和丹麦三个国家共 788 例可手术治疗胃癌患者，均在术前进行 3 周期 ECC/EOC（表柔比星+顺铂/奥沙利铂+卡培他滨）治疗，术后分为化疗组（n = 393, 继续进行另外 3 周期 ECC/EOC 治疗）或化放疗组（n = 395,45 Gy+顺铂+卡培他滨），平均随访 50 个月。结果显示，化疗组的 5 年 OS、PFS 分别为 40.8% 和 38.5%，化放疗组的 5 年 OS、PFS 分别为 40.9% 和 39.5%，两组均无显著性差异_即，对于已进行新辅助化疗的胃癌患者，术后化疗与术后化放疗在OS 率上无显著性差异。

3. 晚期胃癌的治疗

腹膜转移癌（PC）是 GC 的复发形式中预后最差的一种，中位 OS 不足 6 个月。今年 ASCO 公布了一项关于 SOX 联合紫杉醇腹腔内注射治疗腹腔转移胃癌的Ⅱ临床研究，结果显示：SOX+IP PTX 联合化疗方案治疗腹腔转移胃癌患者有效且耐受性良好。

今年 ESMO 还公布了来自日本的 PHOENIX-GC 研究结果。其主要研究终点分析并未显示 IP PTX 联合 S-1+PTX 方案优于 S-1+CDDP 方案。

年初 The Lancet Oncology 发表了多中心随机Ⅲ期试验 REGATTA 研究的最终结果。该研究比较了治疗单一不可治愈因素的晚期胃癌患者时，胃大部切除术序贯化疗与单用化疗的疗效比较。之前发布的中期结果显示最终结果为阳性的可能性仅有 13.2%，因此研究中止了。此次发表的研究的最终数据及一部分事后分析。数据显示胃大部切除术序贯化疗不仅不存在生存获益，对于某些亚型的患者，总生存情况比单用化疗更差。

靶向治疗

1. 紫杉醇+曲妥珠单抗方案±MM-111 用于 HER2 阳性胃癌

胃癌的靶向治疗与其他实体瘤尚有很大差距，HER2 阳性患者可以使用曲妥珠单抗靶向治疗，2016 年 NCCN 指南强化了曲妥珠单抗作为标准治疗的地位。然而，但这一人群占比低于 15%。

对 HER2 阳性的患者，紫杉醇、曲妥珠单抗加或不加 MM-111 用于晚期胃癌的二期临床研究公布于今年的 ASCO 年会上，结果显示 MM-111 并不能延长 HER2 阳性的患者的 OS 和 PFS。

2. 阿帕替尼用于二线以后的转移性胃癌、胃食管交界癌

年初 JCO 发表了秦叔逵、李进教授牵头的阿帕替尼治疗晚期胃癌的Ⅲ期研究。这是一项关于阿帕替尼在二线以后治疗转移性胃癌、胃食管交界癌患者的多中心随机双盲安慰剂对照Ⅲ期试验，研究显示与安慰剂相比，阿帕替尼单药能将中位 OS 延长 1.8 个月，中位无进展生存（PFS）延长 0.8 个月，且不良事件可控。

3. 瑞格非尼用于难治性晚期胃癌

瑞格非尼是一种多激酶抑制剂，美国 FDA 已经批准该药治疗转移性结直肠癌和晚期胃肠间质瘤。一项由国际多中心机构共同完成的名为 INTEGRATE 的Ⅱ期临床研究（发表在 JCO）发现，瑞格非尼可延缓难治性晚期胃癌肿瘤进展。研究中，中位治疗持续时间：瑞格非尼为 1.8 个月，安慰剂仅有 0.9 个月。中位 PFS：瑞格非尼为 2.6 个月，安慰剂仅有 0.9 个月（HR = 0.40）。研究还发现，瑞格非尼在生存时间方面与安慰剂相比，可能具有潜在的优势（5.8 个月 vs 4.5 个月, p = 0.147）。INTEGRATE 研究证实瑞格非尼在晚期胃癌中具有一定的治疗前景且安全性尚可。

免疫治疗

由于胃癌的异质性强、各种治疗的有效率低，胃癌的免疫治疗一直是受关注的领域。如何优化治疗方案、选择对免疫治疗敏感的人群，是免疫治疗非常重要的环节。

1.  nivolumab ± ipilimumab 用于 A/M GC

美国斯隆凯特琳纪念医院的 Janjigian 等研究中表明，在进展/转移性胃癌治疗中，nivolumab 单药治疗与 nivolumab/ipilimumab 联合治疗不良事件的发生率较以前报道并无差异，并且联合用药有望改善化疗耐受患者的治疗效果及总生存时间。该研究通过开放性 I/II 期队列研究（CheckMate-032）分析 nivolumab 单药治疗与联合 ipilimumab 治疗 A/M GC 的效果。共纳入 160 例 A/M GC 的患者，大部分患者曾接受 ≥ 2 种药物的治疗。在 154 例接受治疗有效性评估的患者中，总 ORR 分别为 16%，疾病控制率为 38%。在 OS 方面，目前仍有 15 例患者继续治疗，进一步的数据未呈现。因此，仍需进一步的研究。

2.  Pembrolizumab + 5-FU、顺铂用于晚期胃癌一线治疗

此外，Charles Fuchs 等主导的临床研究（KEYNOTE-059）公布了 Pembrolizumab 与 5-FU 及顺铂联用于晚期胃癌一线治疗的初步安全性的结果，显示 Pembrolizumab 具有良好的耐受性，而其疗效数据仍有待于时日。

3. Pembrolizumab 用于 PD-L1 阳性的晚期胃癌

Lancet Oncology 发表了 Pembrolizumab 治疗 PD-L1 阳性晚期胃癌患者疗效的 KEYNOTE-012 研究的结果，结果显示 53% 患者发生了肿瘤退缩，22% 患者达到了影像学部分缓解（PR），缓解中位持续时间为 4 周。同时，Pembrolizumab 毒性也优于标准二线化疗。

总之，晚期胃癌免疫治疗领域尚存很多并未明确的问题，需要进一步的研究。

本文作者： 国家癌症中心 中国医学科学院肿瘤医院腹部外科 赵东兵教授

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