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[临床经验交流] 说药事话药理系列——药源性神经系统疾病

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发表于 2016-12-28 07:04 | 显示全部楼层 |阅读模式

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药源性疾病涉及到人体多系统,神经系统的药源疾病为其常见之一。药物对神经系统的危害是多方面的,既可危及中枢神经,也可侵犯周围神经,有神经症状,也有精神病样发作,其损害程度可能是短暂可逆的,也可能长期不可逆的器质性病变。因此,及时发现、诊治和预防药源性神经系统疾病在临床治疗上具有十分重要的意义。
引起药源性神经系统疾病的主要因素为患者因素和药物因素。其中,药物因素包括药物作用、药物相互作用、药物制剂及药物的使用。
药物引起的神经系统障碍,可为药物本身对神经的直接毒性作用所致,也可继发于非神经系统不良反应。
1 药物引起的中枢神经系统障碍
1.1 脑病、脑脊髓病和脊髓病变
     脑病、脑脊髓病、脊髓病是指非病原微生物直接侵犯所引起的脑或/和脊髓功能障碍为特征的临床综合征。药物引起的脑病、脑脊髓病和脊髓病常常与中毒、化学**和免疫反应有关。
1.2 癫痫与痫性发作
     药物诱发的癫痫或痫性发作涉及两个方面:癫痫患者服药后诱发的癫痫发作和非癫痫患者服药后诱发的痫性发作。就发生的时机而言,可分为给药过程中发生的和撤药引起的痫性发作。
1.3 药物引起的不随意运动
     是指患者不随意的无目的运动,通常提示锥体外系功能障碍,是抗精神病药常见的不良反应。锥体外系参与肌张力、姿势及随意运动的调整,保证各种有目的随意运动的完成。药物引起的不随意运动主要有安静的坐不能、扭转痉挛、动眼危象、手足徐动症、舞蹈症、投掷症、迟发性运动障碍、震颤、肌阵挛、不安腿等。
1.4 共济障碍
[size=18.018px]    药物诱发的共济障碍通常是非进行性的,与颅内压无关,停药后通常是可逆的。诱发共济障碍常见的药物有阿糖胞苷、苯妥英钠、锂剂。环孢素、甲硝唑、抗抑郁药、普鲁卡因酰胺、异烟肼、流感疫苗等亦可诱发共济障碍。药物诱发共济障碍的机制可能与叶酸缺乏、小脑颗粒细胞层变性、缺血、间质细胞损害、中毒有关。

1.5 垂体卒中
     临床表现:①突然发作的剧烈头痛,多局限于一侧眶后、眶周,然后扩展至对侧,常伴恶心、呕吐、大汗淋漓。②进行性视力下降,视野缺损,多为双颞侧偏盲。③可有动眼、滑车、外展神经及三叉神经眼支受累(海绵窦综合征)。④出血侵及蛛网膜下腔,可出现颈项强直、克氏征阳性(脑膜**征)。⑤其他:垂体功能急剧下降,下丘脑受累,梗阻性脑积水,脑缺血甚至梗死等。可伴有意识障碍,多为昏睡,严重者可致昏迷,并伴中枢性高热、应激性溃疡、植物神经功能紊乱。CT扫描诊断急性期出血的价值较大。长期服用溴隐亭、氯丙嗪、雌激素,大剂量抗凝及溶栓治疗,血管造影或垂体瘤术前评估时应用的促黄体生成素释放激素、促甲状腺素释放激素、**释放激素、胰岛素等亦可诱发本症。
1.6 无菌性脑膜炎
     临床主要表现为发热、头痛、脑膜**征和脑脊液压力增高。脑脊液培养无细菌和真菌性病原体。药物诱发的无菌性脑膜炎可能与过敏反应或药物对脑膜的直接**有关。脑脊液细胞增多以单核细胞或多形核细胞为主,亦可以淋巴细胞、嗜酸细胞为主。有可能引起无菌性脑膜炎(尤其是复发性无菌性脑膜炎)的药物有:抗菌药如阿莫西林、吡嗪酰胺、氟哌酸、环丙沙星、磺胺类、头孢菌素类、异烟肼等;非甾体类抗炎药如阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、双氯芬酸、酮洛芬、托美丁等;抗肿瘤药如阿糖胞苷、硫唑嘌呤等;其它尚有卡马西平、免疫球蛋白(静脉输注)、人用鼠源性抗CD3单克隆抗体(OKT3)、依索显、麻疹-腮腺炎-风疹疫苗等。部分药物如庆大霉素、氨甲蝶呤、甲泼尼龙等鞘内给药时也可诱发无菌性脑膜炎。国内相关报道较少,主要涉及4种药物:免疫球蛋白、布洛芬、磺胺类和卡马西平。
1.7 脑血管病
     药物是脑血管病的罕见病因。
1.8 良性颅内压增高
     良性颅内压增高是一种临床综合征,临床表现为头痛、复视、视力下降。查体可有视**水肿、双侧外展神经麻痹,无其他神经系统定位体征。脑脊液压力增高,化验室检查正常。头颅CT、磁共振基本正常。药物诱发的良性颅内压增高,多见于婴幼儿,机制迄今未明,可能与脑脊液产生与吸收失衡有关。
1.9 椎管内病变
     药物除可引起脊髓病外,尚可引起椎管内出血、蛛网膜炎、蛛网膜粘连、硬膜外脂肪聚集等病理改变,继而引起脊髓损伤,表现为双下肢或四肢无力、肌肉萎缩、疼痛、感觉减退、直肠膀胱功能障碍等症状和体征。引起此类椎管病变的药物有抗凝药、椎管造影剂、肾上腺糖皮质激素等。


本帖被以下淘专辑推荐:

发表于 2016-12-28 07:09 | 显示全部楼层
2 药物引起的周围神经障碍
2.1 药物引起的颅神经病
     以听神经受累最引人注意,其次是味觉和嗅觉障碍。
2.2 药物引起的脊神经病
     分3种临床类型:感觉神经病、运动神经病和感觉运动神经病。病理基础为轴突退行性变或阶段性脱髓鞘,以轴突退行性变常见。
2.3 药物引起的格林-巴利综合征
     通常急性或亚急性发病,四肢大致对称性无力,可有主观感觉障碍(如肢体末端麻木),但客观感觉障碍常不明显,可有颅神经受累。约50%伴自主神经受累。脑脊液可见蛋白-细胞分离现象。属于自身免疫机制介导下的急性多发性脱髓鞘性神经根神经病。文献报道中诱发格林-巴利综合征较多的药物是神经节苷酯、链激酶、齐美利定、氧氟沙星。其他尚有金制剂、卡托普利、皮质激素、青霉胺、色氨酸、砷。许多疫苗也可诱发格林-巴利综合征,如流感疫苗、狂犬病疫苗、麻疹腮腺炎风疹疫苗、破伤风类毒素、伤寒疫苗、乙肝疫苗、脊髓灰质炎疫苗。其中流感疫苗和狂犬病疫苗诱发本症较多。3 亚急性脊髓-视神经-神经病
   诱发本综合征的主要药物为氯碘喹、羟喹诺酮;胺碘酮、抗肿瘤药、口服避孕药、氯霉素、双硫仑、乙胺丁醇、异烟肼等也可诱发本症。
4 药物引起的自主神经系统综合征
4.1 胆碱能综合征
     主要表现为:①毒蕈碱样中毒症状,如唾液增加、呼吸道分泌物增加、流泪、多汗、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、瞳孔缩小、气管痉挛、心律减慢等;②烟碱样中毒症状,如肌肉搐搦、肌束震颤、肌肉无力等症状;严重者可有意识丧失、痫性发作、呼吸抑制。相关药物为拟胆碱药和抗胆碱酯酶药。前者,如毛果芸香碱、青光安;后者,如加兰他敏、毒扁豆碱、新斯的明、吡斯的明等。
  4.2 抗胆碱能综合征
     临床表现为:瞳孔散大、对光反应迟钝、视力模糊、面部潮红、口干、皮肤干燥温热、便秘、排尿困难、意识朦胧、记忆障碍、谵妄、幻觉、妄想等症状主要药物:阿米替林、**、阿托品、苯二氮 类、苯海索、苯扎托品、比哌立登、***太林、丙环啶、丙咪嗪、地昔帕明、东莨菪碱、氟烷、环戊芬、己环胺、金刚烷胺、**、氯丙嗪、氯屈咪、莨菪碱、硫利达嗪、去甲替林、赛克利嗪、三己芬迪、异***、异丙嗪、优甲托品等。
     4.3 拟交感能综合征
     主要表现为血压升高、心律加快、瞳孔扩大、血管收缩,可有反射亢进、激动、惊厥、妄想等症状。主要药物:**、**、{MOD}、茶碱、**、**、肾上腺素能受体激动剂等。
     4.4 抗交感能综合征
     主要表现为血压下降、心律减慢、心律失常、心功能不全、血管扩张、嗜睡等症状。主要药物:**类、苯氧苄胺、酚妥拉明、胍法辛、胍氯酚、胍那苄、胍那决尔、胍乙啶、甲基多巴、利血平、氯压定、麻醉剂、倍他尼定、**、异喹胍等。
     4.5 **性低血压
     药物引起的**性低血压属于继发性**性低血压。最容易引起本症的药物是各种降压药,其次是抗抑郁药、***和吩噻嗪类抗精神病药。其他药物有:阿糖胞苷、胺碘酮、***、顺铂、司立吉林、硝酸甘油、硝酸异山梨酯、溴隐停、紫杉醇、左旋多巴及其复合制剂等。
     4.6 反射{BANNED}感神经性营养不良症
     又称痛性营养不良、灼性神经痛。常见于神经损伤后,药物偶可诱发本症,发病机制不清。临床表现为指趾端自发性的、烧灼样的剧烈疼痛,常阵发性加重,并向肢体近端扩散。患者通常存在痛觉过敏。常有皮肤营养障碍的表现,如手足充血、肿胀、多汗、干燥、指(趾)甲松脆变形。此外尚可有反射性痉挛和皮肤、肌肉多种组织萎缩,骨骼发育停止等表现。诱发本症的药物:**类、丙戊酸盐、环孢素、***、异烟肼等。
发表于 2016-12-28 07:16 | 显示全部楼层
本帖最后由 anne医生 于 2016-12-28 07:17 编辑

5 药物引起的神经肌肉接头传递障碍和肌肉疾病
5.1 神经肌肉接头传递障碍 临床表现依神经肌肉接头传递障碍的程度不同而异,重者可表现为肌无力、肌肉疼痛、呼吸困难,甚至导致死亡;轻者仅表现为神经肌肉接头阻滞期延长。
5.2 骨骼肌疾病  药物引起的肌病为继发性肌病,多轻微,但严重者也可导致患者死亡。药物引起的肌病可源于药物本身对肌肉的损害,也可源于药物引起的电解质紊乱或内分泌异常。临床上一般表现为无力、肌痛、肌强直、肌阵挛、肿胀、肌肉萎缩等。严重者可出现高热、肌红蛋白尿。血浆肌酸磷酸激酶(CK)增高的程度常提示肌肉损害的严重程度。一般认为指标超过正常值上限的10倍时,应考虑严重肌肉损害。
6 药物引起的其他神经精神障碍6.1 头痛
     头痛是临床医生最常遇到的问题。药物可引起头痛或使原有头痛加重。在讨论药物引起的头痛时,不应忽略治疗头痛药引起的头痛。
6.2 意识障碍
     意识是指对自己及周围环境认知的状态。许多药物可影响患者的意识水平。
6.3 精神障碍
     药物引起的精神障碍并不少见,年龄、器质性脑病、肝肾功能状态是药物诱发精神障碍的重要危险因素。
6.4 情感障碍
     药物引起的情感障碍并不少见,包括抑郁状态和躁狂状态。年龄、器质性脑病、肝肾功能状态是药物诱**感障碍的重要危险因素。
6.5 智力障碍
     药物诱发的智力障碍,可能与胆碱能、儿茶酚胺能、5-HT能或GABA能神经元受到药物的影响有关,也可能是药物影响了神经内分泌系统或蛋白质的合成。主要药物有**类镇痛剂、巴氯芬、白介素、苯二氮 类、布洛芬、干扰素、甲基多巴、抗胆碱能药、抗癫痫药、抗精神病药、抗抑郁药、锂剂、萘普生、糖皮质激素、**、去铁胺、色氨酸、生长激素等。这些药可通过影响患者的记忆、认知功能而影响患者智力活动。
6.6 睡眠障碍
     药物通过影响网状上行激动系统、兴奋性神经介质系统、GABA系统和苯二氮 受体导致睡眠障碍。当网状上行激动系统受到抑制、兴奋性神经递质生成不足或耗竭、 GABA突触抑制作用被增强或苯二氮 受体兴奋会导致睡眠增多,反之出现睡眠不足。
6.7 5-羟色胺综合征(5-HT综合征)
     又称血清素综合征。本综合征几乎均为药物所致。
诊断标准(sternbach,1991,):(1)在使用5-HT能药物后或在增加剂量过程中发生,至少具备下列3项症状者:精神状态改变(意识错乱,轻躁狂)、激越、肌阵挛、腱反射亢进、出汗、寒战、震颤、腹泻、共济失调、发热。(2)可除外其他原因。(3)上述症状出现前没有使用或没有加量使用5-HT能药物。
     严重程度标准:(1)轻度:肌震颤、意识模糊、共济失调;(2)中度:激越、寒战、出汗、反射亢进,(3)重度:发热、腹泻、肌强直。临床症状通常在加用第二种药物后数小时内发生,偶可推迟。停药后,症状逐渐消失,但严重者可死亡。
     有些药物单一使用就可能引起本综合征,这些药物是:氯米帕明、氟伏沙明、舍曲林、马氯贝胺。
     下述配伍可诱发本综合征:色氨酸+MAOI、色氨酸+5-HT再摄取抑制剂(SSRl)、SSRI+MAOI、SSRI+三环类抗抑郁药、SSRI+多巴胺降解酶抑制剂、SSRI+卡马西平、SSRJ+锂剂、SSRI+**、SSRJ+**、SSRJ+右美沙芬、曲唑酮+丁螺环酮、曲唑酮+**、三环类抗抑郁药+MAOI、三环类+锂剂、三环类+活性甲硫胺酸、MAOI+右美沙芬、MAOI+哌替啶、左旋多巴+溴隐停、氯氮平+锂剂。
     减肥药中,拟5-HT能食欲抑制药,(如***、右***),同时影响CA和5-HT能食欲抑制药,(如**、环咪唑吲哚、氯苄雷司、吗吲哚、美芬雷司、***等)与抗抑郁药联合应用,也应警惕发生本综合征的可能性。
6.8 双硫仑样反应
     应用双硫仑(戒酒硫)后,再饮酒会出现面部潮红、头痛、眩晕、腹痛、恶心、呕吐、气急、心律加快、血压降低、嗜睡、幻觉、休克,甚至危及患者生命,称为双硫仑反应。
注:以上信息均来源:药源性疾病信息网
发表于 2017-1-3 06:53 | 显示全部楼层
临床病例展播:血液透析4年,发作性躁动,全身抽搐
来源:药源性疾病信息网
患者女,77岁。因尿毒症于1995年12月20日开始在我院门诊持续规律血液透析治疗。每周3次,每次4~5h,病情平稳。1999年10月11日因发热,胸片示右肺感染入院。入院后为控制感染给予环丙沙星0.2g,bid静滴,罗红霉素0.15g,bid口服,无效;并出现左手皮肤散在脓疱疹,疱疹涂片为G+杆菌,诊断为败血症。于10月18日改用亚胺培南/西司他丁(泰能)0.5g,q8h静滴治疗。因痰培养示白色念珠菌,同时口服氟康唑0.2g,qd。入院第10天体温正常,停用氟康唑,仅保留泰能治疗。10月24日患者突发躁动、全身抽搐,经血生化检查未见明显异常。查体除外肝、肺疾患所致精神障碍,头颅MRI、脑电图除外神经系统疾病。故考虑泰能所致而停药。并进行急诊透析治疗,透析1次后症状减轻,3次透析后症状消失。为控制感染,1周后改用头孢曲松(罗氏芬)2.0g,qd静滴,5d后再次出现双手不自主运动,全身抽搐和躁动。考虑头孢曲松所致精神症状,将其剂量减为1.0g,qd,1d后症状减轻,连续血透3次后症状消失。
     病例分析:
     1 分析患者在持续规律血液透析4年的基础上发生躁动、全身抽搐的原因
     引起尿毒症患者出现神经精神症状的原因很多:
     1.1 尿毒症性脑病 一般发生于透析不及时,尿毒症加重的患者。该患者4年来持续规律透析,故可以除外该症。
     1.2 透析失衡综合征 其发生机理是透析清除血浆中的小分子物质,致血浆渗透压降低,由于血脑屏障的作用,脑组织中的尿素等物质不能很快弥散入血浆,造成脑组织的渗透压高于血浆渗透压,较多的水份进入脑组织,引起脑水肿。因此,透析失衡综合征一般在透析过程中或透析后即刻发生,主要表现为头痛、恶心、呕吐和躁动。而该患者的神经精神症状在透析后好转,且无头痛等颅内压升高的表现,因此可以除外。
     1.3 电解质紊乱 透析的患者可因电解质紊乱造成神经精神症状,但此患者血生化检查正常。
     1.4 药物因素 据报道,规律血透患者在使用抗菌药物时可出现幻觉、躁动、精神淡漠、肌肉痉挛、吞咽动作不协调等神经精神障碍。因此,抗菌药物所致精神障碍可能性最大。该例患者在应用抗菌药物时出现突发躁动、全身抽搐,停药并进行透析治疗后好转,再次用药再次出现。减少药物剂量后未再发生。因此可以确定与抗菌药物的应用有关。
     2 分析引起血液透析患者精神障碍的可能药物
     该例患者先后使用多种抗菌药物:
     1.1 罗红霉素 因罗红霉素自胆管和肺排泄,清除量分别为53.4%及13.4%,而尿中清除量仅为7.4%〔1〕。老年人及肾功能损害的患者应用时不需调整剂量〔1〕,故可除外罗红霉素致精神障碍的可能。
     1.2 环丙沙星 据报道环丙沙星可引起精神症状〔2~4〕。该患者在停用环丙沙星6d后出现精神障碍。正常人环丙沙星消除半衰期为2.7±0.8h,静脉用药时45%~60%以原形从尿中排出,慢性肾衰腹膜透析时其t1/2延长至15±4h,血透时其t1/2为5.0±1.9h〔5〕,该透析患者于停用环丙沙星后经历了10个半衰期以上的时间方出现精神症状,故此药引起精神症状的可能性极小。
     1.3 氟康唑 该患者停用氟康唑3d后出现精神障碍。氟康唑在正常人体内的半衰期为27~34h,其血脑屏障通透性高,中枢神经系统内药物浓度可达血药浓度的50%~60%,且主要经肾小球滤过,60%~75%药物以原形自尿中排出。应该药口服具有吸收快和消除慢的特点〔6〕,故不除外该药引起精神症状的可能。但临床尚未发现氟康唑引起精神障碍的报告。
     1.4 泰能 患者在使用泰能的第6d出现神经精神障碍,停药并透析后好转,故泰能所致的可能性最大。泰能生物半衰期约为1h,主要经肾排出体外,24h尿中排出量是给药量的70%。临床上有泰能引起精神障碍的报道〔7,8〕。经验表明,血Cr≤5ml/min/1.73m2的患者不应使用泰能,除非在48h内进行血液透析。该患者因肺部感染致败血症,在使用其他抗菌药物治疗无效时选用泰能,故应减少药量,缩短血透的间隔时间。
     1.5 头孢曲松 患者在使用头孢曲松静滴治疗5d后再次出现精神障碍,因此考虑头孢曲松与患者的神经精神症状有关。头孢曲松血浆蛋白结合率高达80%~95%,60%以原形从肾脏排出〔9〕。正常人t1/2为9~11h,由于其蛋白结合率高,透析对其影响小〔10〕,故肾功能减退的患者应减少剂量。应该患者在出现精神障碍后将头孢曲松剂量减至1.0 qd,1d后症状即减轻,考虑经历2个t1/2后,该药的血浓度降至一个安全水平。
     3 抗菌药物引起血液透析患者出现神经精神障碍的防止
     透析患者常合并严重感染,随着新抗菌药物的使用,抗菌药物所致精神障碍应引起高度重视。有报道头孢他啶引起精神障碍多为尿毒症透析的患者,治疗时若按常规剂量即使常规透析也仅能清除血中药物,而中枢神经系统中的药物因不易由血脑屏障透出,易造成药物在中枢神经系统内蓄积,引发中毒性脑病。其临床表现已小脑锥体外系受损改变为主〔11,12〕。因此,尿毒症患者在使用头孢菌素类及其他β-内酰胺类、喹诺酮类药物时,由于这些药物主要自肾脏排泄,应减少药物用量或延长给药间隔,避免药物蓄积。如有条件可监测血药浓度或脑脊液中药物浓度。临床使用上述药物时必须注意,出现精神障碍时应考虑药物因素,一旦出现立即停药,进行透析及对症处理。
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