【内科】再生障碍性贫血(AA)临床路径

草****医

再生障碍性贫血(AA)临床路径

（2016年版）

一、再生障碍性贫血(AA)临床路径住院流程

（一）再生障碍性贫血（AA）诊断

I 目的：确立再生障碍性贫血一般诊疗的标准操作规程，确保病人诊疗的正确性和规范性

Ⅱ范围：适用再生障碍性贫血病人的诊疗。

III诊断依据。

根据《British Committee for Standards inHaematology: Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia.》（2009 ）及《血液病诊断及疗效标准》（ 第三版，科学出版社）

IV 诊断规程

采集病历

现病史应包括患者症状（贫血、出血、感染等相关症状）,

初始时间、严重程度以及相关治疗情况。

既往史个人史应详细询问有无家族史；询问其他重要脏器疾病史。

体检应包括：贫血、出血相关体征，有无躯体畸形，有无感染病灶等。

入院检查

2.1   初诊时

2.1.1  常规：

2.1.1.1 血常规、尿常规、大便常规+潜血 、血型

2.1.2.2 输血前相关检查：HIV、梅毒、病毒性肝炎标志物

2.1.2  骨髓

2.1.2.1 骨髓分类（要观察三系的形态，是否有病态造血；非造血细胞比例增高，须注意淋巴细胞及浆细胞形态有无异常，必要时行胸骨检查）

2.1.2.2 骨髓活检病理+嗜银染色

2.1.2.3 GPI锚连蛋白流氏检测（CD55、CD59）

2.1.2.4 N-ALP、PAS、铁染色、巨核细胞酶标

2.1.2.5 染色体核型（必要时行荧光原位免疫杂交如5、7、8、20、21、Y染色体）

2.1.2.6 流式细胞仪免疫表型分析

2.1.2.7 造血干祖细胞培养

2.1.2.8 电镜形态及免疫组织化学（MPO,PPO）

2.1.2.9 彗星实验、MMC实验（年龄 < 50岁需要筛查，我院不能做，可送标本至放射所）

2.1.3.  生化

2.1.3.1 肝肾功能、空腹血糖

2.1.3.2 防癌五项

2.1.3.3 电解质六项

2.1.3.4 乳酸脱氢酶及同工酶

2.1.3.5 心肌酶谱

2.1.3.6 铁代谢四项指标（血清铁，未饱和铁结合力，总铁结合力，铁饱和度）

2.1.3.7 可溶性转铁蛋白及其受体

2.1.4   免疫学

2.1.4.1  免疫球蛋白定量

2.1.4.2  淋巴细胞亚群、T/NK大颗粒淋巴细胞比例、V β 流式检测

2.1.4.3  甲状腺功能全项检测

2.1.4.4  铁蛋白

2.1.4.5  叶酸、Vit B 12水平检测

2.1.4.6  促红素（EPO）水平检测

2.1.4.7  免疫学全套检查（抗核抗体、ENA抗体谱、循环免疫复合物、抗链O、类风湿因子、C反应蛋白、IgG、IgA、IgM、C3、C4）

2.1.4.8  细胞因子（TNFα、TGFβ、sEPO、INF-γ、IL1等）

2.1.5   溶血初筛检查

2.1.5.1  FHB  HP

2.1.5.2  COOMB 实验（直接、间接）及其亚型

2.1.5.3  HAMS实验

2.1.5.4  尿ROUS实验

2.1.5   凝血八项

2.1.6   其他 心电图、胸片/肺CT(如患者合并感染，建议行肺部CT检查)、腹部消化系统及其泌尿系统B超（如患者为长期贫血，建议进行心脏彩色超声心动检查，评价心脏功能）

2.1.7   眼底、口腔、耳鼻喉检查

2.1.8   细菌、霉菌培养+药敏

2.1.8.1 如果怀疑重再，入院时常规送鼻、口、咽、皮肤、会阴、肛周、痰培养及感染部位分泌物培养。

2.1.8.2 住院中体温大于38.5℃,持续2天以上，非感染原困难以解释送可疑部位分泌物培养

2.1.8.3 如疑诊为真菌感染，送检G实验及GM实验（如果有条件）

治疗后复查

2.2.1   常规检查（血、尿、大便）

2.2.2   外周血

2.2.2.1  生化全项

2.2.2.2  可溶性转铁蛋白及其受体

2.2.2.3  铁代谢指标（铁四项、铁蛋白）

2.2.2.4  叶酸、Vit B 12水平

2.2.2.5  溶血初筛检查：FHB、HP、COOMB、HAMS实验

2.2.2.6  外周血淋巴细胞免疫分型

2.2.2.7  T/NK大颗粒淋巴细胞比例（如初诊时比例有异常，须复查此项，并加做 V β 流式检测）

2.2.3   骨髓检查

2.2.3.1 骨髓涂片形态学检查

2.2.3.2 骨髓或组织病理检查

2.2.3.2 N-ALP、PAS、铁染色、巨核细胞酶标

2.2.3.3 GPI锚连蛋白流氏检测（CD55、CD59）

2.2.3.4 染色体核型（必要时行荧光原位免疫杂交）

2.2.3.5 造血干祖细胞培养

2.2.3.6 彗星实验、MMC实验

2.2.4 如患者在服用环保菌素A，检测其浓度C0及C2

（二） 治疗

1  判断患者病情并进行分型

患者确诊为获得性再障，需根据血象分为重型再生障碍性贫血（SAA）及非重型再生障碍性贫血（NSAA），如果外周血细胞符合以下三项中的两项，则可确诊为SAA：1）中性粒细胞 < 0.5 X 109/L；2）血小板< 20 X 109/L；3）网织红细胞绝对值 < 20 X 109/L。如果中性粒细胞 < 0.2 X 109/L ，则诊断极重型再生障碍性贫血（VSAA）。如不符合以上各项，则诊断为NSAA。诊断分型与患者发病时间无关。

2  本病治疗

2.1 NSAA治疗

此类患者如果需要定期频繁进行血制品输注，即输血依赖，治疗建议参考SAA患者选择的治疗方案（流程图1）。

如患者非输血依赖，首选治疗口服环保菌素A（CSA），初始治疗剂量3-5mg/kg，根据环胞浓度调整用药剂量，使C0维持在成人200-400 ng/ml，儿童150-250 ng/ml范围。应用过程中监测肝肾功能，必要时同时服用保肝药物预防肝细胞损伤。雄激素对于初诊患者，尤其是儿童及年轻女性，不常规作为首选治疗，对于CSA效果不明显或者无效患者可以加用，年轻女性因血小板减低月经量明显增多患者可短期应用以减轻出血。可选择的药物为司坦唑醇（康力龙）、十一酸睾酮（安雄）、丹那唑等药物。雄激素对肝功能影响较大，须实时监测。NSAA患者也可适当加用中成药治疗，如再造生血片、血宝等，具体用量参考说明书。

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图1. NSAA治疗流程

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图2. SAA治疗流程图

2.2 SAA治疗

根据BCSH 2009年再障诊断治疗指南，对于年龄<40岁有同胞供者患者，首选同胞供者造血干细胞移植。移植后治疗及处理同其他移植患者（流程图2）。

对于年龄>40岁或者无同胞供者或者治疗经费不足以承担干细胞移植患者，选择强烈免疫抑制治疗（IST），即抗胸腺细胞球蛋白（ATG）序贯口服CSA治疗。我院有兔抗人rATG（法国）及猪抗人pATG（中国武汉）两种，用量分别为rATG  3-3.75 mg/kg，pATG20-30 mg/kg，应用前需进行静脉实验或者皮试（详细参考药物说明书），缓慢滴注每日不低于10小时，连续应用5天。同时应用1 mg/kg糖皮质激素（**）换算成静脉氢化考地松及**与ATG同步输注。应用时密切注意患者有无过敏反应，进行心电血压血氧监测。治疗同时或者序贯口服CSA（具体用法同NSAA）。

ATG治疗过程中药物应用步骤：

通道一：ATG（兔）3.0mg-3.75mg/kg.d×5天,

      或 ATG(猪) 20-30mg/kg.d×5天

通道二：按强的松 1mg/kg.d换算成氢化考的松50-100mg，余换算成等量的**或甲基强的松龙。

对于SAA患者经济能力无法承担ATG治疗或ATG无法耐受，推荐患者应用大剂量环磷酰胺（HD-CTX）治疗，剂量为30mg/ kg.d，溶于250ml生理盐水，正常速度连续应用4天，于应用CTX的第0，3，6，9小时给予美司那解救，同时碱化利尿，监测尿PH值使之维持6.5以上，进行心电血压血氧检测。治疗前须停用CSA一周以上，治疗后1月可再次加用口服CSA。

CTX治疗过程中药物应用步骤：

通道一：CTX 30 mg/kg.d×4天,

通道二： 美司钠 0.4 静脉输注用药第0,3,6,9小时×4天，同时静脉碱化利尿补液。

根据患者经济承担能力及其意愿，部分患者选择只口服CSA治疗，具体方法同NSAA。

2.3 CSA 的换药、减量及停用

再障患者治疗过程中需要定期返院复查，一般定于开始治疗的第2、3、6、9、12、15、18、24、30、36个月进行复查，以评判疗效及调整治疗方案及药物剂量。

口服CSA 4-6月患者血象及骨髓增生程度无改善甚至进一步减低患者，判断为治疗无效，建议换用二线免疫抑制药物，如晓悉、西罗莫斯、雷帕霉素、丹那唑等，但经验不足，疗效不肯定。也可试用中药或者参加临床实验。

对于疗效确切患者，如血象恢复正常或维持稳定水平超过3个月，CSA可缓慢减量，速度大约速度为0.3mg/kg.m。。如果在减量过程中患者血象有下降趋势，可调整回此次减量前上次水平。如患者减量过程中复发，建议返院进行二次治疗。

3 支持对症治疗

3.1 保护性隔离

对于中性粒细胞减低的患者建议尽早进行保护性隔离，以减少发生感染的机会。

3.2 造血因子

对于中性粒细胞（ANC）<0.5 X 109/L 患者，应用粒细胞**因子（G-CSF）200-400μg/m2.d，持续至ANC> 1.5 X 109/L，以减少患者发生感染的机会。

3.3 血制品输注

贫血患者建议输注浓缩红细胞以维持 HB > 80 g/dl，尤其年龄>60患者，以保证心脏功能足以承受进一步强免疫治疗。血小板减低患者其水平<10 X 109/L，或者< 20 X 109/L同时患者有活动性出血、年龄偏大、伴发感染发热，需要输注单采血小板，以减少患者发生致命出血的风险。

3.4 抗生素应用

一旦患者合并感染，如果ANC < 0.5 X 109/L，在明确病原菌之前建议尽早应用超广谱抗生素，以尽快控制感染，争取应用有效治疗机会。如果患者ANC正常，可根据感染部位选择适当抗生素。

3.5 心理支持

患者的角色转换需要一定时间，并且每位患者反应不同，根据不同情况给予患者心理支持。

4 祛铁治疗

患者因红细胞生产不足，铁利用障碍，并需要长期输注红细胞，大部分会出现铁过载。定期监测铁蛋白，并对于水平> 1000 ng/ml 的患者进行祛铁治疗，以减少心脏、胰腺、肝脏等脏器功能的损伤。一般剂量为20～25 mg/kg.d，持续缓慢滴注>10小时每日或者应用祛铁泵持续滴注，每疗程两周，可根据铁蛋白适当增减。

5出院标准：     

一般情况良好，没有需要住院处理的并发症和/或合并症。

三、初治AA临床路径表单

适用对象：第一诊断为再生障碍性贫血患者

患者姓名：        性别：    年龄：    门诊号：       住院号：          

住院日期：    年月日     出院日期：    年月日   

标准住院日 NSAA21   天内   SAA   72 天内

时间	住院第1天	住院第2天
主    要    诊    疗    工    作	□      向家属告病重或病危并签署病重或病危通知书    □      患者家属签署骨穿同意书、输血知情同意书、静脉插管同意书（条件允许时）    □      询问病史及体格检查    □      完成病历书写    □      开化验单    □      上级医师查房初步分析病情    □      根据血象及凝血像决定是否成分输血	□      上级医师查房    □      完成入院检查    □      骨穿：骨髓形态学检查、细胞遗传学、组织化学、干细胞培养和GPI、彗星实验及MMC实验    □      根据骨髓、血象及凝血像决定是否成分输血    □      完成必要的相关科室会诊    □      住院医师完成上级医师查房记录等病历书写
重       要       医       嘱	长期医嘱：    □      血液病一级护理常规    □      饮食：◎普食◎糖尿病饮食◎其它    □      抗生素（必要时）    □      补液治疗（必要时）    □      其它医嘱    临时医嘱：    □      血、尿、便常规、血型、血生化、电解质、凝血功能、输血前检查    □      胸片、心电图、腹部B超    □      超声心动（视患者情况而定）    □      病原微生物培养（必要时）    □      输血医嘱（必要时）    □      其它医嘱	长期医嘱：    □      患者既往基础用药    □      抗生素（必要时）    □      补液治疗（必要时）    □      其它医嘱    临时医嘱：    □      骨穿    □      骨髓形态学检查、细胞遗传学、组织化学、干细胞培养和GPI    □      血常规    □      输血医嘱（必要时）    □      其它医嘱
主要护理工作	□      介绍病房环境、设施和设备    □      入院护理评估	□宣教（血液病知识）
病情变异记录	□无   □有，原因：1、    2、	□无   □有，原因：1、    2、
护士    签名
医师    签名

                                             

时间	住院第3-7天
主要    诊疗    工作	□ 根据初步骨髓结果制定治疗方案           □ 患者家属签署治疗知情同意书                □ 重要脏器保护    □ 住院医师完成病程记录                  □ 上级医师查房
重       要       医       嘱	长期医嘱：    □ 免疫抑制治疗    □ 抗感染等对症支持治疗医嘱    □      补液治疗（必要时）       □      重要脏器功能保护：保肝等    □      其它医嘱       临时医嘱：    □      输血医嘱（必要时）                     □      心电监护（必要时）                     □      每周复查血生化、电解质                □      每日或隔日复查血常规    □ 血培养（高热时）    □      静脉插管术（条件允许时）及静脉插管维护、换药    □ 其它医嘱
主要    护理    工作	□      随时观察患者病情变化    □      心理与生活护理    □ 治疗期间嘱患者多饮水
病情    变异    记录	□      无  □有，原因：    1、    2、
护士    签名
医师    签名

时间	住院第8-20天	住院第21-71天	出院日    （NSAA 21;SAA 72）
主    要    诊    疗    工    作	□      上级医师查房，注意病情变化    □      住院医师完成病历书写    □      每日复查血常规    □      注意观察体温、血压、体重等    □      成分输血、抗感染等支持治疗（必要时）    □      加用环保菌素，注意监测环保菌素浓度    □HLA配型（符合造血干细胞移植条件者）    □进入层流室进行强烈免疫抑制治疗（符合行强烈免疫抑制治疗患者）    □造血生长因子（必要时）	□上级医师查房    □住院医师完成常规病历书写    □根据血常规情况对症支持治疗    □注意监测环保菌素浓度直至达到理想浓度范围	□上级医师查房，进行治疗有效性评估，确定有无并发症情况，明确是否出院    □完成出院记录、病案首页、出院证明书等    □向患者交代出院后的注意事项，如：返院复诊的时间、地点，发生紧急情况时的处理等
重       要       医       嘱	长期医嘱：    □      洁净饮食    □      抗感染等支持治疗（必要时）    □      其它医嘱    临时医嘱：    □ 免疫抑制治疗医嘱    □      血、尿、便常规    □      血生化、电解质    □      输血医嘱（必要时）    □      G-CSF 5μg• Kg-1 • d-1（必要时）    □      影像学检查（必要）    □      病原微生物培养（必要时）    □      血培养（高热时）    □      静脉插管维护、换药    □  其它医嘱	长期医嘱：    □      洁净饮食    □      停抗生素（根据体温及症状、体征及影像学）    □      其它医嘱    临时医嘱：    □骨穿    □骨髓形态学、微小残留病检测    □血、尿、便常规    □监测环保菌素浓度    □G-CSF 5μg• Kg-1 • d-1（必要时）    □输血医嘱（必要时）    □其它医嘱	出院医嘱：    □  出院带药    □     定期门诊随访    □     监测血常规、血生化、电解质
主要    护理    工作	□     随时观察患者情况    □     心理与生活护理    □ 治疗期间注意肛周及口腔护理	□随时观察患者情况    □心理与生活护理    □指导患者生活护理	□指导患者办理出院手续
病情    变异    记录	□无   □有，原因：    1、    2、	□无   □有，原因：    1、    2、	□      无  □有，原因：    1、    2、
护士    签名
医师    签名

四、复诊的再生障碍性贫血临床治疗表单

适用对象：第一诊断为再生障碍性贫血治疗后

患者姓名：       性别：    年龄：    门诊号：        住院号：         

住院日期：    年月日   出院日期：    年月日   标准住院日2天

时间	住院第1天	住院第2天
主    要    诊    疗    工    作	□      患者家属签署输血同意书、骨穿同意书、腰穿同意书、静脉插管同意书    □      询问病史及体格检查    □      完成病历书写    □      开化验单    □      上级医师查房与化疗前评估	□上级医师查房    □完成入院检查    □      骨髓形态学检查、细胞遗传学、组织化学、干细胞培养和GPI    □根据血象决定是否成分输血    □完成必要的相关科室会诊    □住院医师完成上级医师查房记录等病历书写
重       要       医       嘱	长期医嘱：    □血液病二级护理常规    □饮食：◎普食◎糖尿病饮食◎其它    □抗生素（必要时）    □其它医嘱    临时医嘱：    □      血、尿、便常规、血型、血生化、电解质、凝血功能、输血前检查    □      胸片、心电图、腹部B超    □      超声心动（视患者情况而定）    □      病原微生物培养（必要时）    □      输血医嘱（必要时）    □      其它医嘱	长期医嘱：    □患者既往基础用药    □抗生素（必要时）    □      其它医嘱       临时医嘱：    □      骨穿    □      骨髓形态学检查、细胞遗传学、组织化学、干细胞培养和GPI    □      血常规    □      输血医嘱（必要时）    □      出院带药    □      定期复查    □      其他医嘱
主要    护理    工作	□介绍病房环境、设施和设备    □入院护理评估	□宣教（血液病知识）
病情    变异    记录	□无  □有，原因：    1、    2、	□无  □有，原因：    1、    2、
护士    签名
医师    签名

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