空气污染对儿童哮喘的不良效应

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空气污染对儿童哮喘的不良效应
2016 儿科助手


哮喘是由多种细胞和细胞组分参与的慢性气道炎症性疾病，随着病程的延长和进展，气道可产生不可逆性缩窄和重塑。与成人相比，儿童呼吸道和肺的发育尚未完全成熟，对空气污染物的敏感性较高，是哮喘的高发人群。欧洲的一项大样本调查表明，全部哮喘病例中，14％可归因于高车流量交通道路的暴露；若假设交通相关空气污染暴露与哮喘存在因果关系，则有15％哮喘症状发作是由空气污染暴露引起的。我国的调查显示，与2000年相比，近lO年我国儿童哮喘累计患病率增加52.8％、现患率增加50.6％。城市化进程加快、工业快速发展、生活方式改变等加剧了空气污染，与儿童哮喘发病的增加有关。我国近年空气污染严重，其不良健康效应在世界范围内受到关注，空气污染对儿童哮喘的不良效应必须引起重视。

一、主要空气污染物及我国空气污染现状

1．主要空气污染物：空气污染物种类繁多，根据其物理性质可分为空气颗粒物（PM）和气态污染物。PM是漂浮在空气中固态和液态颗粒的混合物。和人体健康密切相关的是空气动力学直径＜10μm的PM，统称为可吸入颗粒物（PM10），后者根据其粒径不同又分为粗颗粒物（PM10-2.5，2.5μm≤粒径＜10μm）、细颗粒物（PM2.5，粒径＜2.5μm）和超细颗粒物（UFPs，粒径＜0.1μm），其中PM2.5活性强、易附带有毒物质、输送距离远，可沉积在细支气管和肺泡，部分进入血液循环，对人体健康危害更大。UFPs粒径小、数量多、肺部沉积率高，目前对其健康危害的研究尚不多。气态污染物包括一氧化碳（CO）、二氧化氮（NO2）、二氧化硫（SO2）和臭氧（O3）等。O3是氮氧化物和挥发性有机化合物在紫外线作用下经光化学反应生成的次生污染物，是不良健康效应的主要组分之一。  

2．我国空气污染现状：我国是世界上空气污染最严重的国家之一。2004至2005年北京大气PM2.5日均浓度60～103μg/m3；2012至2013年北京雾霾高峰期间PM2.5日均浓度312μg/m3。2005至2008年北京、上海、广州等8个城市PM2.5、SO2和NO2的日均浓度为52～139μg/m3、16～84μg/m3、37～67μg/m3；2013年上海PM2.5、SO2和NO2的年均浓度分别为87.7、23.6和48.4μg/m3。上述空气污染物浓度多不同程度超过我国2012年新修订的环境空气质量标准。

2010年1项统计显示，全球家庭木柴、煤等固体燃料的使用率为42％，农村家庭为76％。包括我国在内的许多发展中国家由于大量使用固体燃料且室内通风不良，室内PM10水平大大高于室外，可达10000～20000μg/m3。由于冬季采暖及室内通风不良，我国东北沈阳等地区室内空气污染较为严重。燃烧固体燃料烹饪时，有通风排气室内PM10水平为710μg/m3、未通风排气可达2080μg/m3。


二、空气污染对儿童哮喘的影响

1．室外空气污染的影响：儿童哮喘发病和空气污染情况，发现已气象、季节、其他污染物校正后，PM10、PM2.5、NO2、SO2暴露与儿童哮喘住院率升高有关，其中24小时 NO2升高5.1ppb对应于5～14岁儿童哮喘住院率升高6％。一项对上海市3家儿科医院就诊人次的影响，结果显示，PM10、PM2.5、NO2、SO2每升高10μg/m3，就诊人次分别增加0.69％、0.78％、1.49％和1.73％；O3每升高10ppb，就诊人次增加3.83％。这些研究表明空气污染物暴露与哮喘患儿就诊、住院率的升高有关。

哮喘儿童室外PM10-2.5短期暴露与哮喘症状发作有关，尤其在一些过敏原致敏的儿童；PM长期暴露与儿童呼吸道高氧化应激、小气道功能下降相关。居住于主干道旁可使儿童喘鸣和持续咳嗽发生的危险性增高。

妊娠期PM暴露与子代哮喘的发生与加重有关。Manners等的研究显示，幼鼠出生前柴油机尾气颗粒物（DEP）反复暴露，出生后对过敏原卵白蛋白的敏感性增高，出现血清IgE滴度升高、支气管上皮细胞炎症和气道高反应等典型的哮喘生物学特征，提示宫内DEP暴露可导致子代哮喘易感性增加。Reiprich等的研究表明，脂多糖对子代哮喘具有保护作用，孕期DEP和霉菌毒素联合暴露可减弱脂多糖对哮喘的保护作用，使出生后幼鼠的气道嗜酸性粒细胞炎症反应和气道高反应性进一步加重，抗原特异性IgE水平升高。

2．室内空气污染的影响：室内空气污染相对较重，且儿童（特别是婴幼儿）在室内逗留的时间比室外长，室内空气污染对儿童哮喘的潜在影响可能更大。Kurmi等针对4项相关研究报道进行荟萃分析，结果显示室内空气污染暴露使儿童哮喘患病风险成倍增加。Epton等发现木柴燃烧烟雾暴露与哮喘患儿1秒用力呼气容积（FEV1）昼夜差异性、清晨FEV1值、夜间呼气流速峰值变化显著相关，正常儿童这些指标无明显变化，提示木柴燃烧烟雾暴露可加重哮喘儿童的症状。孙风英等调查发现，不同目的燃煤所致室内空气污染均可使儿童哮喘危险性增加，用于取暖增加50％、用于烹饪（无通风排气时）则增加60％。

烟草烟雾是室内空气污染的重要来源之一。烟雾中一些污染物可在室内环境和物体表面滞留数周至数月。婴幼儿由于喜欢爬行、尝食异物而更易暴露于烟草烟雾。研究发现，居住在市中心的哮喘儿童，60％以上有过烟草烟雾暴露，他们的母亲中吸烟者超过69％。苏格兰的1项调查显示，室内公共场所禁烟前儿童哮喘住院率每年升高5.2％，禁烟后每年下降18.2％。有研究持续2年通过问卷调查4089名新生儿父母，评估母亲妊娠期吸烟对子代儿童哮喘的影响。结果显示，妊娠期吸烟者子代婴幼儿反复喘息和诊断哮喘的危险陛均升高，还可导致子代哮喘患儿布**疗效降低，使气道反应性改善的程度降低26％。上述研究均提示，烟草烟雾宫内暴露是出生后婴幼儿反复喘息、罹患哮喘的危险因素。




三、空气污染对儿童哮喘的影响机制

1．免疫-炎症反应：单卵双胎、双卵双胎的哮喘遗传学研究和其他相关研究均提示，支气管哮喘源于个体遗传特性与外界环境暴露相互作用引起的免疫功能紊乱。胚胎期环境毒性物质暴露即可对个体出生后的哮喘发病产生影响。出生前PM暴露可干扰胎鼠免疫系统的正常发育，诱导辅助性T细胞1（Thl）／辅助性T细胞2（Th2）分化的特异性转录因子GATA-3和T-bet基因表达异常，导致免疫功能紊乱。调节性T细胞（Treg）可抑制过敏原暴露后免疫应答通路的激活和IgE生成，居住点离污染区域较近的儿童Treg功能受损、转录因子Foxp3甲基化水平增高，导致哮喘发病率增加。

Saunders等的研究显示，小鼠PM暴露后出现气道高反应和以嗜酸粒细胞、中性粒细胞浸润为主的炎症反应，肺组织CD4+T细胞募集，Th2细胞因子IL-4、IL-5、IL-13和Thl7细胞因子IL-17A、IL-F分泌均增加。出生前烟草烟雾暴露可导致出生后幼鼠气道高反应性和以Th2为主的免疫应答，与IL4／STAT6信号通路激活和转录因子GATA-3表达上调有关。50ppm浓度的SO2短暂暴露可引发中性粒细胞浸润为主的气道急性炎症反应，出现纤毛细胞脱落、支气管上皮细胞受损和功能障碍。在过敏原反复致敏的基础上，SO2暴露可加重气道慢性过敏性炎症反应，诱发气道重塑。

2．氧化应激：Wang等观察了孕鼠暴露于环境持久性自由基2-单氯酚（MCP230）和仔鼠哮喘的关系，发现MCP230暴露组孕鼠血清中的氧化应激水平标志物8-异前列腺素含量升高，仔鼠出生后呈现气道高反应性、Treg细胞抑制，提示孕鼠MCP230暴露导致子代哮喘易感性的升高与氧化应激机制相关。核因子相关因子2是参与抗氧化基因表达调控的重要因子。小鼠核因子相关因子2基因敲除实验提示，DEP暴露导致的过敏性哮喘与氧化应激机制有关。Noakes等以F2-异前列腺素评估婴儿脂质过氧化水平，发现吸烟母亲出生婴儿的尿液中，F2-异前列腺素和尼古丁主要代谢产物可替宁水平显著增高，两者呈正相关，提示烟草烟雾宫内暴露可破坏出生后机体氧化／抗氧化的平衡，导致机体出现氧化应激，使哮喘发生风险增加。

3．调控基因的表观遗传学改变：表观遗传修饰在环境和遗传之间起重要调控作用，DNA甲基化、组蛋白修饰是与哮喘相关的常见表观遗传学调控机制。空气污染物暴露可诱导Foxp3基因位点高度甲基化，导致Treg细胞出现分化和功能障碍，使哮喘发病率增加、病情加重。Perera等引发现机动车排放相关的多环芳烃暴露与脐带血白细胞ACSL3基因CpG片段甲基化水平有关，后者又与儿童哮喘发生风险相关。组蛋白去乙酰化酶催化组蛋白去乙酰化反应，使染色质凝聚，导致转录沉默。小鼠烟草烟雾暴露后去乙酰化酶-2表达水平显著下降，与哮喘发病的易感性有关。
当前我国空气污染不容乐观，儿童哮喘和过敏性疾病的发病率明显增加；加之我国空气质量难以在短期内得到彻底改善，空气污染物成分十分复杂，主要毒性成分对儿童哮喘的影响及其作用机制均未明了，因此加强我国空气污染对儿童哮喘影响的研究是十分重要的。



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