儿童自主神经介导性晕厥遗传学研究进展

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儿童自主神经介导性晕厥遗传学研究进展    2016  中国实用儿科杂志黄敏 黄玉娟
摘要

儿童自主神经介导性晕厥（neurally mediated syncope，NMS）是最常见的晕厥类型，NMS的确切发病机制目前仍不详，根据其在家族中有簇集性发病的特点，提示有遗传学机制参与。近年来，NMS遗传学研究主要集中在与异常心血管反射相关的自主神经系统及其神经递质、血管活性分子等候选基因多态性、家族史研究和双胞胎研究方面等。

晕厥是脑血流灌注减少所致的一过性意识丧失，不能维持自主**。临床引起晕厥的原因众多，神经介导性晕厥（neurally mediated syncope，NMS）是儿童晕厥最常见的类型，约占全部晕厥的80%。NMS主要包括血管迷走性晕厥（vasovagalsyncope， VVS）、**性心动过速综合征 （postural orthostatic tachycardia syndrome， POTS）、直立性低血压（orthostatic hypotension， OH）及境遇性晕厥等。NMS的儿童多在机体为适应环境变化而做出某种调节时出现症状，由于调节机制中的某个环节出现异常，心律、血压及中心血容量三者的协调关系失衡所致。其确切发病机制至今仍不详，目前研究发现，NMS存在家族聚集性发病的特点，提示有遗传学机制的参与，但涉及到的遗传学具体机制及其在NMS发生中的具体作用等，尚不明确，目前NMS遗传学研究主要体现在候选基因多态性、家族史和双胞胎研究方面。  

1  候选基因多态性与NMS的相关性研究

近年来，遗传学研究主要集中在与异常心血管反射相关的自主神经系统及其神经递质、血管活性分子等候选基因多态性与NMS的关联方面。

1.1    自主神经系统的候选基因多态性与NMS的相关性研究    自主神经反射的神经递质去甲肾上腺素和肾上腺素通过作用于细胞膜上的肾上腺素能受体（adrenergic receptors，AR）发挥生物学作用，AR途径改变参与了NMS病理生理学机制，α1A-AR是心血管系统主要的α1-AR亚型，参与血管平滑肌的收缩、心肌的变时和变力以及血压的调节，α1A-AR基因（ADRA1A）Arg347Cys多态性已证实与人类心脏自主调节及高血压相关。β1-AR是心脏主要的β-AR亚型，有两种常见单核苷酸多态性Arg389Gly和Ser49Gly；β2-AR基因有至少两种常见单核苷酸多态性Arg16Gly和Gln27Glu。Hernández-Pacheco等［1］通过病例对照研究发现，ADRA1AArg347Cys多态性是VVS的易感因素，ArgArg基因型是VVS的潜在危险因素，CysCys基因型可被视作VVS一个可能的保护因子。有学者研究发现，ADRB1Gly389等位基因频率在直立倾斜试验（HUTT）阳性患者中更高，直立激发下ADRB1Arg389Gly多态性增强晕厥易感性，认为在HUTT中389Gly可能是致晕厥发作的关键决定因素但不是VVS的主要危险因素。Hernández-Pacheco等［2］支持ADRB1基因ADRB1Arg389Gly多态性是与VVS相关的遗传因素， Gly等位基因高危险关联并通过杂合现象在人群中得以保留。而Zelazowska等［3］在一组波兰患者中未发现ADRB1 Arg389Gly多态性与晕厥发病率相关，认为此基因多态性不影响倾斜诱发的VVS。Sorrentino等［4］研究未发现ADRB1Arg389Gly和Ser49Gly多态性，ADRB2基因Arg16Gly和Gln27Glu多态性与倾斜试验结果和随访中再发性晕厥相关，认为这些影响交感神经活性的基因多态性不是意大利人群中VVS的主要危险因素。Bayles等［5］研究了去甲肾上腺素转运蛋白基因SLC6A2的表观修饰在POTS的作用，通过运用单核苷酸多态性基因型检测、重亚硫酸盐测序和染色质免疫沉淀技术等检测出POTS的患儿去甲肾上腺素转运蛋白基因的表达低于正常对照组，低表达与组蛋白修饰相关，认为SLC6A2组蛋白修饰是POTS的发生机制之一。国内有学者研究3个α2肾上腺素受体基因多态性［ADRA2AC1291G （rs1800544）、ADRA2B301-303I/D （rs28365031）和ADRA2C 322-325I/D （rs61767072）］与OH的相关性，在317例OH及664例性别年龄匹配的健康对照组受试人群中，未找到其相关性［6］。

此外，多巴胺-β-羟化酶（dopamine-beta-hydroxylase，DBH）是催化多巴胺转化成去甲肾上腺素的限速酶。DBH基因5’侧翼区等位基因变异（-1021C/T）是决定血浆DBH浓度的主要定量位点，C等位基因与高活性DBH相关，而T等位基因与低活性DBH相关。有学者研究了中国汉族群体中DBH C1021T与直立性低血压的相关性，受试者包括317例OH患者与664例健康对照，DBHC-1021T的基因型及等位基因频率在两组间分布无差异，故而认为在本研究群体中未发现DBHC-1021T与OH的相关性［7］。

1.2    G蛋白信号转导通路的候选基因多态性与NMS的相关性研究    G蛋白信号转导通路在心血管反射中发挥基础性作用。G蛋白是细胞内信号传导途径中起重要作用的GTP结合蛋白，由α、β、γ3个功能不同的亚单位组成，通过转换亚单位与G蛋白受体协同作用完成细胞外信号到细胞内的传导。对效应蛋白起激活作用的α亚单位为αs亚单位，尤其构成的G蛋白则为Gs蛋白。Lelonek等［8］研究发现，晕厥患者中倾斜结果与GNB3C825T多态性相关， 在HUTT中纯合子825TT显著降低晕厥发作机会； 但该项研究未发现GNAS1C393T多态性与VVS及其临床分型的相关性。Lelonek等［9］同时研究了GNAS1C393T和GNB3C825T多态性与临床重症表现的晕厥的相关性， 结果显示，GNAS1C393T和GNB3C825T的基因型及等位基因频率在重症晕厥及正常对照组中分布无差异。Lelonek等［10］之后的研究又发现GNAS1C393T多态性与倾斜试验结果相关， 携带393T 等位基因发生晕厥的危险性是未携带者2倍； 393T等位基因位于mRNA非编码区， 可能具有增强mRNA稳定性的作用，起更高效的蛋白质翻译功能； GNAS1基因信号通路的遗传变异在临床实践中对鉴别倾斜诱发的NMS患者有帮助。Nakao等［11］研究了96例儿童和青少年直立不耐受患者与GNB3C825T、GNAS1T131C多态性的相关性，GNB3C825T中CT、TT基因型较CC型在平卧位心律较低，而转至站立时心律增快幅度大，认为GNB3C825T可能是POTS发生的危险因素之一， 研究未发现GNAS1T131C与POTS的相关性。Huang等［12］ 研究发现， 晕厥患儿 GNB3C825T 等位基因T在健康对照组的频率低于晕厥组， 在HUTT阳性VVS组的频率高于HUTT阴性组，且均有统计学意义， 提出GNB3C825T等位基因研究对认识VVS的病理生理学机制具有重要价值， 可考虑作为儿童VVS的候选易感基因， 提供临床早期筛查。

G蛋白信号调节因子2（regulator of G-protein signaling 2，RGS2）通过直接作用于G蛋白α亚单位负性调节G蛋白偶联受体信号，C1114G多态性降低RGS2基因的表达。Lelonek等［13］于2009年提出这种分子障碍可能是影响NMS发作的重要因素之一的假设，他们研究发现，C1114G多态性与倾斜结果无关，但建立多元回归模型发现，G/G 1114基因型是减少晕厥发作次数的惟一变量，因此，关于晕厥次数与相关多态性研究的详细分子学机制可能与RGS2基因表达降低相关。

1.3    肾素-血管紧张素-醛固酮系统的候选基因多态性与NMS的相关性研究    Mitro等［14］通过研究血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）、血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）、血管紧张素Ⅱ-1型受体（angiotensin Ⅱ receptor type 1 ，ATR1）基因多态性I/D ACE、AGT M235T、ATR1 A1166C，发现在HUTT中ATR1基因A1166C多态性AA基因型可能与低血压和交感紧张减弱相关，它在NMS遗传易感性的作用不能被排除。而Mudrakova等［15］未发现HUTT阳性和阴性晕厥患者与I/D ACE、AGT M235T、ATR1 A1166C基因多态性的相关性。

1.4    内皮素系统的候选基因多态性与NMS的相关性研究    晕厥患者在静息或HUTT时血浆内皮素值高于无晕厥者。Magerkurth等［16］研究发现， 晕厥患者出现持续升高的内皮素释放水平。已发现EDN1基因（编码ET-1基因）3A/4A多态性对ET-1表达功能的重要性［17］， EDN1基因3A/4A多态性可能是影响倾斜诱发NMS敏感性的遗传因素之一。EDNRA基因编码ET-1特异性受体ETA，已发现EDNRA基因H323H T/C多态性与心衰等心血管疾病相关。Sorrentino等［18］调查107例不明原因晕厥反复发作患者， 行HUTT并检测EDN1基因3A/4A多态性和EDNRA基因H323H T/C多态性；其中EDN1基因3A/4A多态性影响晕厥敏感性 ，4A变异与ET-1表达增强相关，在HUTT中，可能促进血管抑制型血流动力学反应； 但他们未发现EDNRA 基因H323HT/C多态性与阳性HUTT相关。

1.5    一氧化氮（NO）的候选基因多态性与NMS的相关性研究    有学者研究发现，NMS患者在HUTT阳性时， 血中NO水平增加且显著高于基础水平， NO可能参与了NMS的触发［19］。内皮型一氧化氮合酶（ endothelial nitric oxide synthase， eNOS）是内皮细胞合成NO的限速酶， 在高血压、 冠心病等心血管疾病的相关研究中， eNOS基因被予以特别的关注。eNOS基因多态性是影响eNOS合成NO的重要因素，直接决定体内NO的水平而影响动脉血压。与心血管疾病有关的eNOS基因多态性位点之一位于第7外显子，894位碱基突变G→T，相应蛋白产物298位Glu→Asp。Shi等［20］研究发现，升高的血浆NO水平可能与eNOS基因G894T多态性表达相关。  

2  家族史研究  

家族聚集性研究显示：如果某一特定疾病，家族中有先证者，其亲属患此病的发生率高于健康对照组，且差异有显著性统计学意义，提示该病与遗传因素密切相关，许多研究显示NMS呈现家族聚集性发病的特点。

有学者分析了30例VVS的儿童及其健康好友的家族史，研究发现，VVS儿童组中一级亲属VVS发病率可高达90%；而对照组VVS发生率仅为33%（P＜0.01）。兄弟姐妹和父母同时都有VVS的发生率，VVS儿童组为37%，对照组为4%（P＜0.01）。认为VVS是多因素的遗传性疾病，由遗传和后天获得性等因素共同参与。

Holmegard等［21］研究发现，HUTT证实的VVS组，有家族史的占51%；而临床怀疑VVS，HUTT阴性晕厥组，家族史的仅为28%，两组结果比较有统计学意义（P＜0.05）。有趣的是，其他类型的NMS患者仅3%主要是颈动脉窦性晕厥存在家族史。此后，Holmegard等［22］报道227例VVS中81例（36%）有家族史。另一项研究发现，441例经HUTT证实的VVS患者中19%有家族史，37%的一级亲属受到影响，并在11个一级亲属包括4个无晕厥发作的亲属进行HUTT和观察到的异常反应，其研究结果推测，VVS可能存在常染色体隐性遗传或复杂的遗传方式。

Serletis等［22］评估了62例VVS医学生和他们的家人，发现晕厥更容易发生在女性人群中（40%），男性为25%。父母双方无VVS史，30岁前女性VVS发生率为34%，男性VVS发生率为10%；父母一方有VVS发作史的，女性VVS发生率增加至48%，男性VVS发生率增加至28%；父母双方有VVS发作史的，女性VVS发生率增加至78%，男性VVS发生率增加至55%。如果母亲有晕厥发作史，影响孩子晕厥的发生率增加3倍，且孩子的性别不受影响；而如果父亲有晕厥发作史，仅增加男孩患VVS的风险。这种涉及性别的遗传方式尚不明确，可能与表观遗传机制相关。

总之， 家族聚集性研究显示， VVS先证者的家族史明显高于健康对照组。然而有观点认为， 家族聚集性研究结果可能存在偶然，  缘于 NMS 在一般人群中的发病率较高所致。但从多个***的家族聚集性研究中不难看出， 遗传因素参与了NMS的发生。

3  双胞胎的研究  

双胞胎研究通常是一种检测遗传因素是否在疾病中起作用比较有说服力的一种方法，它通过研究同卵双胞胎和异卵双胞胎的一致性后得出结论。同卵双胞胎几乎相同的基因组DNA序列，相比之下，异卵双胞胎和普通兄弟姐妹一样只享有50%相同的基因组DNA序列。双胞胎通常共享相同的环境，同卵双胞胎和异卵双胞胎之间发病的显著差异归因于遗传因素。

第一个分析晕厥的双胞胎研究主要针对于研究害怕与血液、受伤或注射的相关性研究［23］。这项研究调查了来自澳大利亚的659对双胞胎，晕厥是第2评估参数，遗传因素的证据只是观察到晕厥的发生与接触血液、伤害或注射相关。晕厥的遗传触发因素没有观察到。然而，由于晕厥不是本研究的考察重点，其发生频率没有检测到，晕厥诊断也仅局限于自我陈述，而没有通过专业验证，这些问题可能会影响研究结果。在随后几年里，一些同卵双胞胎同时患VVS的报道出现，但这些研究未和异卵双胞胎作比较。

Klein等［24］开展了一项关于双胞胎的研究， 特别强调诊断的准确性及避免偏差。从澳大利亚双胞胎注册处招募双胞胎和晕厥通过电话采访的形式使用标准化的问卷调查和医疗记录来验证。50对同性双胞胎至少1个有晕厥的发作史， 晕厥的比较趋势显示， 同卵双胞胎 VVS 发病率高于异卵双胞胎（P＝0.06）。研究发现， 同卵双胞胎发生VVS的一致性至少是典型的触发性血管迷走神经性晕厥的2倍， 其触发因素包括接触血液、 受伤、医疗操作、 长时间站立、 疼痛或恐惧等。

这些研究结果清楚地显示，遗传因素不仅与典型的触发性血管迷走神经性晕厥相关，而且与那些频繁发生但非触发的晕厥也有相关性。在发作较少的晕厥， 且由强大的外力触发的晕厥， 遗传因素似乎不那么相关，该研究同时也评估1级和2级亲属与同卵双胞胎一致性发病的可能因素，试图推测其可能的遗传方式。

总之，随着基因检测技术的进步，NMS遗传学机制的研究取得了一定的进展。NMS的病理生理学机制较为复杂，家族性研究及双胞胎研究明确了NMS的发病机制存在遗传学机制，候选基因多态性的研究为探讨NMS可能的发病、寻找易感基因、提供临床早期筛查及寻找可能的治疗靶点开辟了新的视野。

参考文献 (略)

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