「2016 ICE-CSE 速递」综述妊娠期甲状腺疾病的治疗建议及相关研究

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随着甲状腺疾病发病率升高及我国“二胎政策”的放开，妊娠期甲状腺疾病诊治的关注热度有增无减，在刚刚闭幕的十七届国际内分泌大会暨中华医学会第十五次全国内分泌学学术会议（ICE&CSE）上，相关报告场次几乎都是爆满。在此，整理国内外多位学者从不同角度介绍妊娠期甲状腺疾病的治疗进展，与大家分享。

甲状腺激素与胎儿脑部发育

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荷兰伊拉斯谟大学  Tim Korevaar 教授

荷兰伊拉斯谟大学Tim Korevaar教授介绍，甲状腺激素是胎儿早期脑部发育必不可少的激素。母体甲状腺激素经胎盘转运可影响胎儿大脑的发育。已有大量临床研究从不同角度关注母体甲状腺激素对后代脑发育的影响，包括对后代智力IQ、脑灰质和皮质的影响，还会影响多种脑疾病（自闭症、注意力缺陷多动障碍、精神分裂症等）。报告中介绍了两项探讨了治疗轻度甲状腺功能不全对后代影响的临床研究，如CATS研究探讨了左旋甲状腺素（L-T4）治疗对后代IQ的影响。总的来说，既有的临床证据显示，母体甲状腺素转运给胎儿很可能对胎儿大脑的发育是非常重要的。但当前关于治疗母体甲状腺疾病对胎儿脑发育的获益的证据还十分有限，需要更多的流行病学、临床试验和队列研究等数据。

妊娠期和产后甲减患者L-T4的应用

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宁夏医科大学总医院  何兰杰教授

宁夏医科大学总医院何兰杰教授结合我国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》指出，妊娠期甲减一旦确诊，应尽早启动治疗，尽快使促甲状腺激素（TSH）水平达标，并维持妊娠全过程。妊娠期亚临床甲减的TSH治疗目标为，早妊娠期0.1-2.5 mIU/L，孕中期0.2-3.0mIU/L，孕晚期0.3-3.0 mIU/L。

L-T4是治疗妊娠期甲减的首选药物，包括对于妊娠期亚临床甲减合并抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性者。选择L-T4治疗是基于对胎盘通透性的考虑。建议L-T4起始剂量如下，TSH 为＜4.2 mIU/L的亚临床甲减者，起始剂量为1.20 μg/kg/d，TSH 为＜4.2-10.0mIU/L的亚临床甲减者，起始剂量为1.42μg/kg/d，对于临床甲减患者，起始剂量为2.33μg/kg/d。甲减妇女一旦确定妊娠，应立即增加L-T4剂量25%~30%，此后监测TSH水平并相应调整用量。美国一项研究显示最简单的增量办法是每周额外增加2天的加量。

对于妊娠期临床甲减患者，应根据患者耐受程度尽快达标。对于严重的临床甲减，应该在开始治疗的数天内给予两倍的替代剂量，使得甲状腺外的T4池尽快回复正常，但合并心脏疾病的患者应缓慢增加剂量。妊娠期亚临床甲减的治疗基本与妊娠期甲减相同，但L-T4剂量小于临床甲减。治疗期间应检测甲状腺功能，临床甲减妊娠女性孕1-20周的检测频度为1次/4周；孕26-32周应检测一次甲状腺功能指标。

临床甲减妊娠女性产后L-T4水平应降至孕前维持剂量。尚无证据表明妊娠期接受有效治疗的甲减可能危害胎儿发育，因此对于胎儿无需额外监测。甲减妊娠女性产后6周应随访，有研究认为75%的妊娠期间亚甲减女性5年后甲状腺功能可恢复正常。甲减不影响母乳喂养。

妊娠期抗甲状腺药物的选择

甲亢好发于育龄期妇女，妊娠期抗甲状腺药物（AZD）选择因其用药时期的特殊性，更需要高度关注其疗效和安全性问题。

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北京协和医院 连小兰教授

当前主要的AZD包括硫氧嘧啶类（如丙硫氧嘧啶PTU)）和咪唑类（如甲巯咪唑MMI）。北京协和医院连小兰和伊朗Shahid Beheshti 大学Fereidoun Azizi教授在报告中均指出，与PTU比较，MMI胎盘通过率低，畸形发生率低，但在胚胎发育不良率和乳汁透过率方面不如PTU。有研究报告MMI可导致胎儿头皮缺陷，妊娠期暴露MMI可引起后鼻孔闭锁，因此一度被指南推荐在孕早期选用PTU，孕中期后再改用MMI。

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伊朗Shahid Beheshti 大学  Fereidoun Azizi 教授

连小兰教授介绍了几项近年发表的对上述观点提出挑战的研究。2014年发表的一项对1996年到2008年在丹麦出生的80多万儿童的调查显示，妊娠早期MMI和PTU均增加出生缺陷风险，妊娠期暴露于MMI和PTU者生育出生缺陷儿的比例分别为9.1%和8.0%，联合暴露者的比例更高，为10.1%。随后一项对既有队列研究的荟萃分析得出同样的结论，但MMI导致的出生缺陷严重程度明显高于PTU。值得关注的是，有研究显示，妊娠期甲状腺毒症本身就增加先天畸形风险18%，并可增加肝功能损伤7倍，这些研究结果更增大了妊娠期甲亢AZD选择的难度。

最后，两位教授介绍了刚刚公布的美国甲状腺协会（ATA）甲亢诊治指南的相关建议：妊娠期甲亢需要AZD治疗，孕早期使用PTU，孕中期换用MMI或根据需要继续使用PTU。

妊娠期TPOAb阳性的应对策略

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中国医科大学附属第一医院  李静教授

中国医科大学附属第一医院李静教授指出，妊娠期甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性可显著增加不良妊娠结局风险，包括流产、早产、胎膜早破、妊娠糖尿病等，应对TPOAb阳性妊娠女性进行上述并发症的筛查。对于甲状腺功能正常的TPOAb阳性妇女，妊娠期间应监测血TSH，如超过妊娠特异参考值范围，应给予L-T4治疗。此外有大量研究探索中药、免疫抑制治疗如免疫调节剂等的疗效，但尚无定论。我国2012年《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》推荐有条件地区对于妊娠早期妇女进行甲状腺疾病筛查，包括TSH、游离甲状腺素（FT4）和TPOAb，并最好在妊娠前进行。高危人群包括有甲状腺疾病家族史、受环境内分泌干扰物暴露、有弓形虫潜在感染、接受过IFN-α等治疗者，最好在妊娠前筛查有无甲状腺自身抗体的产生，必要时给予硒制剂等抑制抗体的产生。但有研究显示，仅对高危人群筛查TPOAb，可能有1/3患者漏诊。